朱鑰紅，靳玉欣，宋光耀

(1.華北理工大學(xué)研究生學(xué)院，河北 唐山 063210；2.河北醫(yī)科大學(xué)，河北 石家莊 050017；3.河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊 050000)

0 引言

亞臨床甲狀腺功能減退癥(簡(jiǎn)稱亞臨床甲減)是老年人最常見的內(nèi)分泌疾病之一。人口的逐漸老齡化將導(dǎo)致未來亞臨床甲減的患病率更高。早在2002年，根據(jù)美國(guó)國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查(NHANES III)，甲狀腺功能減退癥在全球的患病率為4.6%，其中亞臨床型為4.3%[1]。2012-2014年，據(jù)報(bào)道亞臨床甲減的患病率上升至12%-18%[2,3]。此外，老年患者在左甲狀腺素(LT4)替代治療中更容易受到甲狀腺激素過量帶來的風(fēng)險(xiǎn)，如骨質(zhì)疏松和房顫。因此，在處理老年人甲狀腺疾病時(shí)，需慎重。研究老年亞臨床甲減對(duì)心血管系統(tǒng)、認(rèn)知功能方面的影響是目前的熱點(diǎn)，而老年亞臨床甲減是否需要LT4替代治療還存在爭(zhēng)議。

1 診斷

甲狀腺功能減退癥缺乏特異性臨床表現(xiàn)，大多無癥狀或癥狀輕微，因此，甲狀腺功能障礙的診斷主要基于實(shí)驗(yàn)室診斷，當(dāng)血清促甲狀腺激素(TSH)水平增高且游離甲狀腺素(FT4)正常時(shí)，可診斷為亞臨床甲減。TSH和甲狀腺激素之間存在負(fù)反饋機(jī)制，這意味著TSH水平是個(gè)體甲狀腺功能的最敏感標(biāo)志[4]。因此，TSH檢測(cè)已被確立為一線甲狀腺功能測(cè)試，以評(píng)估絕大多數(shù)疑似甲狀腺疾病患者的甲狀腺狀況[5]。臨床醫(yī)生也應(yīng)該注意到，各種疾病的藥物治療，如心境障礙(鋰)、心功能障礙(胺碘酮)和惡性腫瘤(酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼)，都與TSH和甲狀腺功能障礙有關(guān)[6,7]。雖然TSH上升是原發(fā)性甲狀腺功能衰竭的特征，但前提是，只有在患者沒有接受影響TSH分泌的藥物治療且沒有垂體疾病的情況下，血清TSH的測(cè)量對(duì)于診斷甲狀腺功能異常才是可靠的。

確定TSH參考范圍的最可靠的數(shù)據(jù)來自美國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查(NHANES III)研究。該研究包括17533例參與者，其中無甲狀腺疾病的13344人。旨在使用目前的免疫測(cè)定方法分析美國(guó)正常甲狀腺功能的個(gè)體血清TSH的中位數(shù)、下限和上限參考限值。該研究顯示，血清TSH總體參考范圍為0.4-4.1 mU/L，但各年齡組和種族之間存在顯著差異。例如，20-29歲人群TSH上限為3.5mU/L，80歲以上人群TSH上限為7.9mU/L。相似的，白人TSH的上限為4.2 mU/L，而黑人為3.4 mU/L[1]。此外，心血管健康研究(CHS)是一項(xiàng)調(diào)查65歲及以上人群的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素(包括甲狀腺功能)的縱向隊(duì)列研究[8]。All-Stars隊(duì)列研究是對(duì)CHS中所有幸存者的縱向擴(kuò)展研究。All-Stars隊(duì)列研究中的533例患者最后一次評(píng)估時(shí)沒有甲狀腺疾病，與基線相比，13年隨訪期間，TSH水平上升了12%，依據(jù)年齡的橫斷面分析發(fā)現(xiàn)，TSH的97.5百分位數(shù)從80-84歲參與者的6.16 mU/L增加到85-89歲參與者的6.41 mU/L，在90歲及以上的參與者上升為7.96 mU/L[9]。上述研究證據(jù)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了，隨著年齡的增長(zhǎng)，血清TSH上升，但并不代表甲狀腺疾病的患病率增加。

綜合上述觀察性研究結(jié)果，老年人血清TSH水平隨年齡增長(zhǎng)而升高。但是老年人的TSH輕度升高，可能并不反映亞臨床甲狀腺功能障礙，而是生理衰老的正常結(jié)果。盡管如此，由于老年人基礎(chǔ)疾病較多，常常服用多種藥物，所以成人患者通常使用統(tǒng)一的血清TSH參考范圍(通常是0.4-4.5 mU/L)進(jìn)行管理，而年齡特異的參考范圍并不在常規(guī)臨床使用中，這可能會(huì)導(dǎo)致老年亞臨床甲減的過度診斷。

2 對(duì)心血管系統(tǒng)的影響

甲狀腺激素引起心肌耗氧量、心肌收縮力和輸出量以及全身血管阻力的變化[10]，這一點(diǎn)已被廣泛接受。然而，盡管人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到亞臨床甲減對(duì)年輕人的心血管系統(tǒng)的影響，但對(duì)于老年人而言，仍然是一個(gè)有爭(zhēng)議的問題[11-13]。

室性早搏是常見的心律失常，大多數(shù)不需要隨訪或治療。最近一項(xiàng)關(guān)于亞臨床甲減對(duì)無結(jié)構(gòu)性心臟病的老年患者室性早搏頻率影響的研究中，納入了327例無結(jié)構(gòu)性心臟病的老年患者，首先根據(jù)是否存在亞臨床甲減將患者分為兩組，然后根據(jù)室早發(fā)生的頻率將患者分為三組，分別為1組、2組和3組(＜1000 次/天)、(1000 - 5000次 /天)和(＞10000次 /天)。該研究表明，血清TSH濃度對(duì)室性早搏頻率有作用，因此，亞臨床甲減可能有導(dǎo)致室性心律失常的傾向[14]。一項(xiàng)旨在評(píng)估亞臨床甲減對(duì)老年慢性心力衰竭影響的研究中，納入了874例年齡＞65歲的慢性心力衰竭患者，將患者分為兩組：同時(shí)患有亞臨床甲減和慢性心衰的I組94例，不伴亞臨床甲減的II組780例。與II組相比，I組患者中NYHA III級(jí)和IV級(jí)發(fā)生率更高，射血分?jǐn)?shù)更低(P＜0.001)。同時(shí)，I組患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度指數(shù)較高，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊“危險(xiǎn)”較多。該研究表明，亞臨床甲減的存與慢性心衰患者的病情惡化有關(guān)[15]。對(duì)老年高危人群應(yīng)用普伐他汀隨訪超過3.2年的前瞻性研究(PROSPER)顯示，在70-82歲的人群中，TSH循環(huán)水平高于10 mU/L時(shí)，心衰和亞臨床甲減之間存在關(guān)聯(lián)，而當(dāng)TSH低于10 mU/L時(shí)，未發(fā)現(xiàn)兩者之間有關(guān)聯(lián)[16]。與此相一致的是，一項(xiàng)大型薈萃分析證實(shí)，心衰和TSH水平在10 mU/L以上(或在0.10 mU/L以下)之間存在關(guān)聯(lián)[17]。然而，與上述研究結(jié)論不同的是，一項(xiàng)對(duì)亞臨床甲減與心血管疾病和全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)的薈萃分析提示，亞臨床甲減與心血管疾病和全因死亡率相關(guān)，然而，在年齡≥65歲的參與者中沒有觀察到這種聯(lián)系[18]。

綜合上述研究結(jié)果，在老年亞臨床甲減人群中，亞臨床甲減有使室性心律失常發(fā)生率增加的傾向，TSH水平大于10 mU/L與心血管事件有關(guān)，但對(duì)于TSH水平輕度升高是否和心血管事件相關(guān)仍需大型隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

3 對(duì)認(rèn)知功能的影響

甲狀腺穩(wěn)態(tài)在認(rèn)知發(fā)展中的作用已被廣泛認(rèn)識(shí)和接受，然而甲狀腺功能減退對(duì)老年人認(rèn)知損害的影響尚不完全清楚[19]。一項(xiàng)搜集了3451例亞臨床甲狀腺功能減退癥個(gè)體參與者數(shù)據(jù)的研究中，對(duì)于年齡≥65歲的人群，未發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減使中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加[20]。為了確定亞臨床甲減是否與癡呆和認(rèn)知能力下降有關(guān)，前瞻性隊(duì)列研究Health ABC 研究中納入了2558例70-79歲基線甲狀腺功能正常、無癡呆的老年人，有趣的是，研究發(fā)現(xiàn)亞臨床甲亢患者發(fā)生癡呆和認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)更高，而亞臨床甲減與此無關(guān)[21]。這一結(jié)果與Rieben等人之前的薈萃分析結(jié)果一致[22-23]。最近一項(xiàng)旨在確定在伴(n=100)或不伴(n=100)亞臨床甲減的受教育的印度老年人(＞60歲)中認(rèn)知障礙的患病率，發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減的老年人認(rèn)知功能與甲狀腺功能正常的老年人無明顯差異[24]。另一項(xiàng)薈萃分析表明亞臨床甲減和認(rèn)知障礙之間的關(guān)系僅存在于75歲以下的個(gè)體和TSH濃度較高的個(gè)體[25]。

因此，從目前的證據(jù)來看，盡管甲狀腺功能對(duì)認(rèn)知發(fā)展有重要作用，但老年人患亞臨床甲減并不會(huì)增加中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)或者引起認(rèn)知功能下降。與年齡相關(guān)的血清TSH參考范圍的缺乏以及由此導(dǎo)致的老年人亞臨床甲減的潛在誤診可能是造成這一結(jié)果的原因。不同的研究選用的認(rèn)知功能評(píng)價(jià)工具不盡相同，使評(píng)估老年人甲狀腺狀況與認(rèn)知能力之間關(guān)系復(fù)雜化。此外，目前的研究多為橫斷面研究，仍需大樣本量的縱向研究進(jìn)一步了解老年人亞臨床甲減對(duì)認(rèn)知功能的影響。

4 對(duì)血脂及骨代謝的影響

老年人亞臨床甲狀腺功能減退癥除了對(duì)上述心血管系統(tǒng)以及認(rèn)知功能有影響外，亞臨床甲減的老年人血脂水平高于甲狀腺功能正常者，這可能與TSH調(diào)節(jié)脂代謝相關(guān)的各種酶的活性與表達(dá)有關(guān)，最終影響脂代謝水平。此外，亞臨床甲減的患者，尤其是老年人，髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)性較大。

5 治療

治療亞臨床甲減的目的包括改善癥狀，預(yù)防進(jìn)展為臨床甲減。2017年，Stott等人進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，旨在評(píng)估LT4對(duì)患有持續(xù)性亞臨床甲減(平均入組TSH水平：6.40±2.01 mU/L)的老年患者(737名受試者，平均年齡74.4歲)的療效。研究的主要終點(diǎn)是治療1年后甲狀腺功能減退癥狀評(píng)分和甲狀腺相關(guān)生活質(zhì)量問卷的疲勞評(píng)分的變化。治療組和安慰劑組比較，甲減癥狀評(píng)分與疲勞評(píng)分無明顯差異。該研究發(fā)現(xiàn)，LT4治療并沒有給老年亞臨床甲減患者帶來實(shí)際的益處[26]。一項(xiàng)旨在了解甲狀腺激素治療與亞臨床甲減患者生活質(zhì)量和甲狀腺相關(guān)癥狀的相關(guān)性的薈萃分析納入了21項(xiàng)研究，2192例患者，發(fā)現(xiàn)左旋甲狀腺素治療亞臨床甲狀腺功能減退癥并沒有使患者生活質(zhì)量、甲狀腺相關(guān)癥狀方面有所改善[27]。相似的，另外一項(xiàng)旨在探討LT4治療對(duì)80歲及以上亞臨床甲減患者甲狀腺相關(guān)生活質(zhì)量影響的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，參與者被隨機(jī)分配接受LT4(n=112)或安慰劑(n=139)，與安慰劑組相比，LT4治療與甲減癥狀或疲勞的改善沒有顯著相關(guān)性。該研究結(jié)論不支持80歲及以上的老年亞臨床甲減患者常規(guī)使用LT4治療[28]。

與上述結(jié)果不同的是，近期Recker及其同事的研究旨在了解LT4替代治療是否對(duì)伴TSH升高的年輕人(＜40歲)和老年人(＞60歲)的生活質(zhì)量和甲狀腺相關(guān)的生活質(zhì)量有不同的影響。研究對(duì)象為未經(jīng)治療的TSH＞8 mU/L的亞臨床甲減患者，基線時(shí)亞臨床甲減的年輕患者和老年患者的生活質(zhì)量明顯低于與年齡相匹配的健康個(gè)體。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，老年患者受益于LT4治療，且生活質(zhì)量的改善程度與年輕人相似[29]。該研究建議TSH濃度在8-10 mU/L以上的老年人不應(yīng)停止使用LT4。值得注意的是，TRUST研究中沒有使用特異年齡的TSH參考范圍，故研究中可能納入了部分甲狀腺功能正常的老年人。而Recker及其同事的研究中，只納入了TSH＞8 mU/L的患者，這是歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)(ETA)和美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(ATA)建議的70歲以上老年人考慮左旋甲狀腺素替代治療的TSH閾值[30-31]。

由于亞臨床甲狀腺功能減退往往是短暫的[32]，因此建議在首次測(cè)試后1至3個(gè)月和開始治療前再次確認(rèn)甲狀腺激素水平異常。如果初始TSH大于15 mU/L，應(yīng)在1～2周內(nèi)復(fù)查TSH。后續(xù)TSH檢測(cè)時(shí)應(yīng)同時(shí)測(cè)定FT4。LT4是首選的治療方法[33]。事實(shí)上，在65歲及以上接受LT4治療的患者中，有超過40%的人被報(bào)道患有醫(yī)源性亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)[34]，提示過度替代，強(qiáng)調(diào)需要持續(xù)監(jiān)測(cè)血清甲狀腺激素水平，定期調(diào)整LT4劑量。吸收減少、伴隨用藥及其他伴隨疾病等因素可影響甲狀腺激素代謝，使老年人更容易受到甲狀腺激素過量的不良影響，醫(yī)師需要清楚地向患者傳達(dá)過度治療的潛在影響，如房顫[35]和骨質(zhì)疏松等風(fēng)險(xiǎn)[36]。

越來越多的臨床證據(jù)表明，老年亞臨床甲減患者給予LT4替代治療，無明顯獲益，甚至是有害的。近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，年齡≥65歲的亞臨床甲減患者(受試者4.2mU/L＜TSH＜10mU/L)，LT4治療與全因死亡率增加有關(guān)[37]。LT4治療超過1年對(duì)老年亞臨床甲減患者的骨骼健康沒有影響[38]。一項(xiàng)研究甲狀腺激素治療對(duì)亞臨床甲減的老年人動(dòng)脈粥樣硬化影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，左甲狀腺素對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)和動(dòng)脈粥樣硬化無顯著作用[39]。綜合上述研究結(jié)果，LT4治療的益處在65歲或以上的人群中可能是最低的。此外，給予LT4替代治療的患者，面臨長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)甲功及終身治療的負(fù)擔(dān)，故老年群體中應(yīng)謹(jǐn)慎考慮、個(gè)體化治療。目前的證據(jù)表明，治療老年人亞臨床輕度甲狀腺功能減退癥的門檻較高，提倡在老年人輕度亞臨床甲狀腺功能減退癥的治療中采取保守策略。幾項(xiàng)研究表明，當(dāng)TSH值高于10 mU/L時(shí)，應(yīng)開始LT4替代治療，因?yàn)楫?dāng)TSH＞10 mU/L時(shí)，健康障礙風(fēng)險(xiǎn)上升[10,16,17,40]。

6 LT4 服藥方法

LT4服藥方法是每日晨起空腹服藥1次，如果有不良反應(yīng)，可以分多次服用。LT4在空腸與回腸被吸收，空腹條件下胃內(nèi)呈酸性狀態(tài)，其對(duì)后續(xù)的小腸吸收至關(guān)重要。

7 總結(jié)

綜上所述，亞臨床甲減是老年人群中常見的慢性疾病，無論是否存在甲狀腺疾病，血清TSH水平已被證明隨著年齡增加而上升，此外，還不確定這種變化是健康老化的正常表現(xiàn)還是潛在疾病的生物標(biāo)記，因此老年人亞臨床甲減的診斷與治療需謹(jǐn)慎。目前的證據(jù)提倡老年人輕度亞臨床甲狀腺功能減退癥的治療采取保守策略，而對(duì)于TSH在8-10mU/L以上的老年人建議LT4替代治療。應(yīng)充分評(píng)估治療的收益和風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化治療和長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，以避免過度治療。