李靜，錢靜，李莉 ，謝麗佳，武俊平

1天津市海河醫(yī)院天津市呼吸疾病研究所，天津300350；2天津市第二人民醫(yī)院

自2019年底新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情發(fā)生以來，在我國迅速蔓延，嚴(yán)重威脅人民群眾的生命安全和身體健康［1-2］。目前，隨著我國COVID-19發(fā)病率的降低，恢復(fù)期患者的特點(diǎn)更應(yīng)引起關(guān)注。本研究依據(jù)國家衛(wèi)生健康委辦公廳公布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第五版至第七版）》及《新型冠狀病毒肺炎防控方案（第四版至第六版）》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，對天津市海河醫(yī)院2020年1月21日—4月8日收治的136例本土COVID-19確診患者出院后復(fù)查痰、咽拭子、便RT-PCR檢測陽性（SARS-CoV-2核酸試劑盒為上海伯杰醫(yī)療技術(shù)有限公司生產(chǎn)，由天津市疾病預(yù)防控制中心檢測）再次住院的12例患者進(jìn)行分析，初步總結(jié)天津市本土COVID-19核酸檢測復(fù)陽患者的臨床特點(diǎn)，為其防控提供幫助。

1 臨床資料

1.1 一般情況 復(fù)陽患者12例中，男9例，女3例；年齡6～73歲，平均33.5歲；少年兒童3例，青壯年7例，老年人2例；復(fù)陽后患者再住院時(shí)間3～37 d，中位住院時(shí)間10.7 d；病程（第一次發(fā)病至復(fù)陽治愈出院時(shí)間）13～46 d，平均28.6 d；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?、冠心病、自身免疫性肝病1例，心律失常、肝功能輕度異常1例，脂肪肝、肝功能輕度異常1例，乙肝、肝功能輕度異常1例。

1.2 臨床表現(xiàn)及分型 無臨床癥狀8例，輕度腹瀉1例，輕度咳嗽3例。首次住院分型：輕型1例、普通型8例、重型3例；再次入院分型：輕型4例、普通型8例。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 SARS-CoV-2核酸RT-PCR檢測：便復(fù)陽8例，咽拭子復(fù)陽2例，痰復(fù)陽1例，咽拭子和便同時(shí)復(fù)陽1例；血常規(guī)：白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)輕度降低各1例，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)輕度升高4例；肝功能輕度異常3例；C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、白細(xì)胞介素6、腎功能、心肌酶、氧合指數(shù)均在正常值范圍。

1.4 胸部影像學(xué)檢查 胸部CT與首次出院時(shí)相比較，未見明顯異常4例，病灶吸收好轉(zhuǎn)6例，病灶無明顯變化2例。

1.5 標(biāo)本SARS-CoV-2陰轉(zhuǎn)情況及IgM、IgG抗體檢測結(jié)果 2例咽拭子陽性及1例咽拭子和便同時(shí)陽性者，入院后第3天咽拭子RT-PCR均陰轉(zhuǎn)；1例痰陽性者，入院后第4天痰RT-PCR陰轉(zhuǎn)。9例便陽性者（含咽拭子及便同時(shí)陽性者），10 d內(nèi)便RT-PCR陰轉(zhuǎn) 5例、＞10～20 d 2例、＞20～30 d和＞30 d各 1例。復(fù)陽患者復(fù)陽后入院陰轉(zhuǎn)時(shí)間平均10.67 d，首次入院陰轉(zhuǎn)時(shí)間平均18.25 d。2例便陽性陰轉(zhuǎn)時(shí)間＞20 d者首次住院時(shí)、再入院后第14天、再入院后第30天血清COVID-19 IgG、IgM抗體檢測均呈陽性，其中陰轉(zhuǎn)＞20～30 d者IgG抗體再入院后第14、30天是首次出院前的2.0倍、2.8倍，陰轉(zhuǎn)＞30 d者分別為1.0倍、1.7倍。

1.6 治療情況 復(fù)陽患者首次住院均給予克力芝和（或）阿比多爾抗病毒治療至少14 d，再入院后未繼續(xù)予西藥抗病毒治療，均請中醫(yī)科專家會診后辨證予中藥湯劑口服治療。3例輕度咳嗽者予乙酰半胱氨酸止咳化痰治療3～5 d，癥狀緩解停藥；1例輕度腹瀉者，予益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群治療14 d好轉(zhuǎn)?；加谢A(chǔ)疾病患者，輔以調(diào)脂、擴(kuò)冠、控制心室率、保肝等對癥治療后得到有效控制。

2 討論

由于COVID-19傳染性極強(qiáng)，給社會造成了極大的負(fù)擔(dān)。本研究結(jié)果顯示，天津市本土COVID-19核酸檢測復(fù)陽率8.8%，男性多于女性，年輕人多于老年人，均為普通型、輕型患者，僅少部分患者有輕微癥狀，且實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果好轉(zhuǎn)，胸部影像吸收好轉(zhuǎn)。因此，我們認(rèn)為復(fù)陽患者的疾病狀態(tài)為恢復(fù)期，不是出院后再感染。我國一項(xiàng)橫斷面研究顯示，在60例出院的COVID-19患者中，有10例出院后4～24 d檢測SARS-CoV-2陽性；由于出院患者均經(jīng)居家隔離指導(dǎo)，且所在地病例極少，推測其陽性結(jié)果為持續(xù)性病毒脫落，而非再次感染，從發(fā)病開始至病毒脫落時(shí)間為 56 d［3］。

在本組RT-PCR復(fù)陽患者中，便陽性患者居多；咽拭子及痰陽性者陰轉(zhuǎn)時(shí)間短，便陽性者陰轉(zhuǎn)時(shí)間差別較大（10 d以內(nèi)陰轉(zhuǎn)為主，最長1例達(dá)46 d）。其復(fù)陽可能存在以下幾方面原因：①在出院及解除隔離時(shí)，檢測試劑準(zhǔn)確率受限測出假陰性結(jié)果。曾有回顧性數(shù)據(jù)表明，高度疑似SARS-CoV-2感染患者的病毒核酸陽性檢出率為30%～50%［4］。②病毒存在殘余，呈間歇性排放。有研究發(fā)現(xiàn)，患者3次咽拭子SARS-CoV-2核酸檢測陰性，但肺內(nèi)仍有病毒殘留。對免疫力低下的老年人或有基礎(chǔ)疾病的患者，強(qiáng)烈建議出院時(shí)行支氣管肺泡灌洗液SARS-CoV-2核酸PCR檢測，并且延長檢疫時(shí)間［5］。③病毒在體內(nèi)分布情況不同，便中病毒核酸陽性較多發(fā)，且排放時(shí)間長。本研究結(jié)果表明，便中病毒脫落的持續(xù)時(shí)間可能會延長，在呼吸道樣本病毒檢測陰轉(zhuǎn)后6周，便中仍可檢測到。針對上述原因，首先應(yīng)積極采用高特異度、高靈敏度的檢測試劑，結(jié)合更多免疫標(biāo)志物的檢測，以減少復(fù)陽病例的出現(xiàn)。對于殘余病毒的排放，是否具有傳染性，目前尚存在爭議。胡穎等［6］曾闡述了SARS-CoV-2引起消化道癥狀的可能機(jī)制、腸黏膜屏障作用和腸道菌群移位的結(jié)局等，但對于病毒是否會經(jīng)過糞—口傳播，認(rèn)為仍需進(jìn)一步研究論證。另有國外研究者研究認(rèn)為，SARS-CoV-2是否具有傳染性與3種因素有關(guān)，包括患者癥狀出現(xiàn)時(shí)間、樣本中的病毒量、標(biāo)本來源；如果測得同樣的病毒核酸量，痰液的傳染性最高也最持續(xù)；便中PCR病毒量雖能測到，但均未能分離出活病毒［7］。這意味著復(fù)陽患者中檢測到的病毒可能只是低水平的基因片段，這些殘存的病毒片段濃度很低，雖能檢測到，但可能很難再成為傳染源。

在既往嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）、H7N9禽流感以及寨卡病毒流行期間，均以免疫學(xué)技術(shù)作為疾病診斷的補(bǔ)充手段［8-10］。我們對2例陰轉(zhuǎn)時(shí)間長者行SARS-CoV-2 IgG、IgM抗體檢測結(jié)果均為陽性，且其恢復(fù)期較急性期IgG均未達(dá)到4倍及以上標(biāo)準(zhǔn)。為了清除體內(nèi)病毒，降低傳染性，針對復(fù)陽患者的免疫病理表現(xiàn)，建議加強(qiáng)免疫相關(guān)研究。目前臨床對于COVID-19的治療，除直接針對病毒或阻斷病毒進(jìn)入的疫苗開發(fā)外，解決感染后免疫病理學(xué)問題的治療也成為主要關(guān)注點(diǎn)。有研究報(bào)道，SARS-COV-2感染可激活先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，在康復(fù)期或恢復(fù)期的患者血漿中，CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞的數(shù)量以及細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞衰竭的標(biāo)志正?；?1］，這為康復(fù)者恢復(fù)期血漿治療危重型患者可減少其病死率提供了依據(jù)。

自COVID-19疫情發(fā)生以來，我國及各省、自治區(qū)、直轄市衛(wèi)生健康委員會和中醫(yī)藥管理局先后印發(fā)了COVID-19診治的國家方案及地區(qū)方案，中醫(yī)藥在介入此次疫情過程中的安全性和有效性日益凸顯。本研究顯示，復(fù)陽患者中藥治療對癥狀改善起到很好的作用。夏文廣、劉清泉等［12-13］采用中西醫(yī)結(jié)合治療COVID-19患者，結(jié)果普通型患者癥狀改善，病程縮短；重型、危重型患者肺部滲出減少，炎癥過度反應(yīng)得到控制，防止了病情惡化；對恢復(fù)期患者清除余邪，扶助正氣，促進(jìn)了康復(fù)進(jìn)程。因此，未來應(yīng)更多開展關(guān)于中醫(yī)中藥的臨床研究。

在防控方面，國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎防控方案（第六版）》指出，病例符合出院標(biāo)準(zhǔn)者，出院后繼續(xù)進(jìn)行14 d的隔離管理和健康狀況監(jiān)測；鼓勵有條件的省份加強(qiáng)出院病例隨訪呼吸道標(biāo)本檢測，檢測陽性者需集中隔離醫(yī)學(xué)觀察。多項(xiàng)針對病毒免疫的研究均未證實(shí)，具有交叉反應(yīng)的人不會因此而免受感染，即COVID-19康復(fù)者可以再次感染［14-15］。我們建議，要密切關(guān)注相關(guān)人群，恢復(fù)及隔離期患者在檢測病毒核酸的同時(shí)應(yīng)行IgG、IgM抗體檢測，條件允許情況下做病毒培養(yǎng)。本組資料顯示，便中病毒排放時(shí)間較長，不能除外傳染性。中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，其研究中一半以上的患者，在呼吸道樣本陰轉(zhuǎn)后，便樣本仍能平均持續(xù)11.2 d為陽性。這表明病毒在患者胃腸道中活躍復(fù)制，并且在呼吸道病毒清除后仍可能發(fā)生糞—口傳播；認(rèn)為目前在酒店、宿舍、火車、公共汽車、飛機(jī)、游輪等密閉場所，可能會增加潛在的糞—口傳播風(fēng)險(xiǎn)，而在隔離場所、醫(yī)院、自我隔離時(shí)通過糞—口傳播可能性?。?6］。

總之，核酸檢測復(fù)陽患者傳染性存在爭議，還需進(jìn)一步研究新型冠狀病毒SARS-COV-2在糞便中的存活能力和感染能力。其病毒攜帶時(shí)間，還需要較長時(shí)間的觀察，適度的防控措施是有必要的，但不必過度恐慌。目前隨著復(fù)工復(fù)產(chǎn)需求的迫切，全球都寄希望于血清抗體檢測能為人群中免疫水平提供線索，從而為患者的治療及解封政策做出指引。針對復(fù)陽、無癥狀感染者的血清抗體研究，可以試著確定SARS-CoV-2在社會中的傳播深度；病毒變異導(dǎo)致再次感染與復(fù)陽患者不同，未來應(yīng)更多開展關(guān)于病毒培養(yǎng)及基因測序及中醫(yī)中藥的臨床研究。