唐梁思成，李智勇，朱輝，朱遠(yuǎn)，劉欣迪

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇徐州221006

甲狀腺癌是臨床最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，其中分化型甲狀腺癌（DTC）占所有甲狀腺癌的90%以上［1］。DTC的臨床預(yù)后較好，但仍有少數(shù)患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，尤以肺部轉(zhuǎn)移最為常見。DTC伴肺轉(zhuǎn)移患者的10年生存率為60%～85%［2-3］，早期診斷并給予積極治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵，而臨床上部分肺轉(zhuǎn)移表現(xiàn)隱匿，單純影像學(xué)檢查無法及時(shí)診斷。研究表明，術(shù)后或首次131I治療前血清刺激性甲狀腺球蛋白（ps-Tg）水平異常升高可作為早期預(yù)測(cè)DTC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的靈敏指標(biāo)［4］。本研究通過觀察DTC全切術(shù)后肺轉(zhuǎn)移患者首次131I治療前的ps-Tg水平變化，探討血清ps-Tg水平對(duì)DTC全切術(shù)后單純肺轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月—2018年12月在我院行首次131I治療的DTC全切術(shù)后患者303例，男66例、女237例，年齡15～79歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：1～2月前行甲狀腺全切術(shù)；經(jīng)術(shù)后病理檢查證實(shí)為DTC；治療前血清學(xué)及影像學(xué)資料齊全，包括血清ps-Tg、促甲狀腺激素（TSH）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）、頸部彩超、胸部CT。排除標(biāo)準(zhǔn)：TgAb陽性；頸部彩超提示術(shù)后殘余腺體或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；合并其他肺外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本研究為回顧性研究，符合《赫爾辛基宣言》。

1.2131I治療方法 患者行甲狀腺全切術(shù)后，不服用或停服左甲狀腺素3～4周，使TSH水平達(dá)到30 mIU/L以上。根據(jù)2015版美國甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）指南［5］及患者病情予以經(jīng)驗(yàn)性131I治療，劑量為1.11～7.40 GBq：清甲（清除殘余甲狀腺組織）治療給予1.11～3.70 GBq，清甲兼顧清灶（清除無法切除的或隱匿的DTC組織、轉(zhuǎn)移灶）治療給予3.70～7.40 GBq。

1.3 血清ps-Tg水平檢測(cè) 患者于131I治療前1 d采集空腹肘靜脈血，離心分離上層血清，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定ps-Tg水平，試劑由瑞士羅氏公司提供。正常參考值范圍為1.40～78.00μg/L，未達(dá)檢測(cè)范圍者記為0.04μg/L，超過檢測(cè)范圍者記為500.00μg/L。

1.4 肺轉(zhuǎn)移的診斷 患者于131I治療1周后，行131I全身顯像（131I-WBS）及SPECT/CT融合顯像（美國GE公司，InfiniaVCHawkeye4）。131I-WBS示肺部局限性異常攝131I灶及SPECT/CT融合顯像證實(shí)有肺部實(shí)性轉(zhuǎn)移灶，伴或不伴胸部CT提示肺轉(zhuǎn)移者，定義為局限性肺轉(zhuǎn)移；131I-WBS示兩肺彌漫性攝取增高，且SPECT/CT融合顯像和胸部CT均未發(fā)現(xiàn)實(shí)性結(jié)節(jié)者，定義為彌漫性肺轉(zhuǎn)移；頸部彩超、胸部CT平掃、治療后131I-WBS及SPECT/CT融合顯像均為陰性者，定義為無轉(zhuǎn)移。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用非參數(shù)法建立ps-Tg的受試者工作特征（ROC）曲線，以約登指數(shù)（靈敏度+特異度-1）為縱坐標(biāo)、ps-Tg水平為橫坐標(biāo)作繪制曲線圖，獲得約登指數(shù)及其對(duì)應(yīng)的ps-Tg最佳診斷界值點(diǎn)（DCP），計(jì)算靈敏度、特異度及準(zhǔn)確率。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血清ps-Tg水平比較 無轉(zhuǎn)移、局限性肺轉(zhuǎn)移、彌漫性肺轉(zhuǎn)移患者的血清ps-Tg水平分別為7.15（2.66，14.72）、125.90（27.39，500.00）、170.60（48.58，500.00）μg/L，無轉(zhuǎn)移患者低于局限性肺轉(zhuǎn)移和彌漫性肺轉(zhuǎn)移患者（P均<0.01），局限性肺轉(zhuǎn)移與彌漫性肺轉(zhuǎn)移患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。ps-Tg<0.04μg/L者10例，均為無轉(zhuǎn)移患者；ps-Tg>500.00μg/L者18例，其中局限性肺轉(zhuǎn)移10例、彌漫性肺轉(zhuǎn)移8例。

2.2 ps-Tg對(duì)DTC術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值

2.2.1 ps-Tg對(duì)DTC術(shù)后局限性肺轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值 ps-Tg預(yù)測(cè)局限性肺轉(zhuǎn)移的ROC曲線下面積為0.830（95%CI為0.733～0.927，P<0.01），最大約登指數(shù)0.636對(duì)應(yīng)的DCP為28.79μg/L。以28.79μg/L為界值，預(yù)測(cè)DTC術(shù)后局限性肺轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異度分別為75.8%、87.9%，準(zhǔn)確性為86.4%（242/280），陽性預(yù)測(cè)值（PPV）為45.5%（25/55），陰性預(yù)測(cè)值（NPV）為96.4%（217/225）。

2.2.2 ps-Tg對(duì)DTC術(shù)后彌漫性肺轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值 ps-Tg預(yù)測(cè)彌漫性肺轉(zhuǎn)移的ROC曲線下面積為0.929（95%C I為0.848～1.000，P<0.01），最大約登指數(shù)0.847對(duì)應(yīng)的DCP為31.18μg/L。以31.18μg/L為界值，預(yù)測(cè)DTC術(shù)后彌漫性肺轉(zhuǎn)移的靈敏度和特異度分別為95.7%、89.1%，準(zhǔn)確性、PPV、NPV分別為89.6%（242/270）、44.9%（22/49）、99.5%（220/221）。

3 討論

DTC起源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞，分化良好，具有惡性程度低、進(jìn)展緩慢、臨床預(yù)后較好的特點(diǎn)，但遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移會(huì)顯著降低無復(fù)發(fā)和無病生存率，影響患者的生存質(zhì)量。對(duì)DTC及早診斷并給予積極治療，可顯著提高其10年生存率至90%［6］，對(duì)改善預(yù)后具有重要意義。肺轉(zhuǎn)移占DTC所有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的49%，其中一半在DTC最初診斷時(shí)就已存在［7］，其病灶通常是雙肺多發(fā)、大小不一的結(jié)節(jié)或腫塊，且多數(shù)沒有臨床癥狀［8］。本研究中肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為18.5%，與既往文獻(xiàn)報(bào)道的2%～20%［9］相近。

筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，相當(dāng)部分的DTC肺轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為彌漫性肺轉(zhuǎn)移，其臨床及影像學(xué)表現(xiàn)隱匿，病灶大小難以準(zhǔn)確測(cè)量，甚至CT呈陰性表現(xiàn)，僅131I-WBS表現(xiàn)為雙肺彌漫性攝131I增多。對(duì)于此類患者，若在首次131I治療前能夠預(yù)測(cè)肺轉(zhuǎn)移的存在，給予足夠的治療劑量，可獲得較好的治療反應(yīng)；反之則會(huì)因治療劑量不足，對(duì)預(yù)后造成不利影響。既往研究顯示，相較于成人DTC，兒童及青少年DTC更容易經(jīng)血液循環(huán)轉(zhuǎn)移至肺、骨等遠(yuǎn)處臟器［10-11］。本研究結(jié)果顯示，彌漫性肺轉(zhuǎn)移患者的年齡低于局限性肺轉(zhuǎn)移患者。這提示彌漫性肺轉(zhuǎn)移更多見于年輕的DTC患者。

Tg是由甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成并儲(chǔ)存于甲狀腺濾泡腔內(nèi)的一種大分子蛋白，其只存在于正常甲狀腺組織及DTC細(xì)胞中，可作為術(shù)后評(píng)估殘余甲狀腺組織及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的重要指標(biāo)。ps-Tg是DTC術(shù)后、首次131I治療前的Tg水平，甲狀腺全切術(shù)后血清ps-Tg水平異常升高往往提示甲狀腺外癌組織的存在。田軍軍等［12］研究顯示，DTC肺轉(zhuǎn)移患者血清ps-Tg陽性率顯著高于未轉(zhuǎn)移患者（以ps-Tg>10μg/L為陽性），表明DTC患者血清ps-Tg水平升高與甲狀腺癌術(shù)后的肺轉(zhuǎn)移有關(guān)，并對(duì)轉(zhuǎn)移病灶中癌細(xì)胞的增殖和侵襲具有促進(jìn)作用。本研究中彌漫性肺轉(zhuǎn)移組、局限性肺轉(zhuǎn)移組的血清ps-Tg水平均高于無轉(zhuǎn)移組，而兩轉(zhuǎn)移組間ps-Tg水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明ps-Tg水平與發(fā)生肺轉(zhuǎn)移相關(guān)，與肺轉(zhuǎn)移的類型無明顯相關(guān)。

2015版ATA指南也強(qiáng)調(diào)了術(shù)后ps-Tg水平對(duì)DTC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值，然而ps-Tg水平受到手術(shù)方式、殘余甲狀腺組織及TgAb等多種因素的影響，且目前相關(guān)研究多將肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移及其他臟器轉(zhuǎn)移統(tǒng)一歸為“遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移”，或因病灶大小不可測(cè)量而未納入彌漫性肺轉(zhuǎn)移灶［13-15］，ps-Tg針對(duì)各類肺轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)的最佳界值仍無定論。本研究納入的病例均為甲狀腺全切術(shù)后患者，并通過血清學(xué)及影像學(xué)檢查排除了上述因素對(duì)ps-Tg檢測(cè)結(jié)果的干擾，所建立的ROC曲線顯示ps-Tg水平預(yù)測(cè)局限性肺轉(zhuǎn)移和彌漫性肺轉(zhuǎn)移的DCP分別為28.79、31.18μg/L。有研究表明，年齡≤21歲的青少年DTC患者，其肺轉(zhuǎn)移灶的攝碘能力顯著高于成人，其ps-Tg水平也更高［16］。本研究中彌漫性肺轉(zhuǎn)移組血清ps-Tg水平及DCP均高于局限性肺轉(zhuǎn)移組，這也與彌漫性肺轉(zhuǎn)移患者年輕化、病灶攝碘能力強(qiáng)有關(guān)。李田軍等［13］和陳鵬等［14］研究中的DCP分別為52.75和40.60μg/L，皆因肺外轉(zhuǎn)移的影響顯著高于本研究，而陳鵬等的結(jié)果偏低主要是由于其納入了頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者。本研究結(jié)果與丁穎等［15］報(bào)道的對(duì)“遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移”預(yù)測(cè)的最佳界值點(diǎn)28.80μg/L相近，其原因?yàn)槎》f等研究中的排除標(biāo)準(zhǔn)也較為嚴(yán)格，且入組的28例轉(zhuǎn)移病例中絕大多數(shù)為單純肺轉(zhuǎn)移（僅6例單純骨轉(zhuǎn)移，3例肺轉(zhuǎn)移合并其他肺外轉(zhuǎn)移）。

當(dāng)ps-Tg水平預(yù)測(cè)兩類肺轉(zhuǎn)移的DCP分別取28.79、31.18μg/L時(shí)，其對(duì)應(yīng)的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確性分別為75.8%和95.7%、87.9%和89.1%、86.4%和89.6%，均處于較高水平，這證實(shí)了ps-Tg水平對(duì)DTC各類單純肺轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值；兩組的NPV高達(dá)96.4%和99.5%，即當(dāng)ps-Tg<28.79μg/L時(shí)，96.4%的DTC患者未發(fā)生局限性肺轉(zhuǎn)移，ps-Tg<31.18μg/L時(shí)，99.5%的DTC患者未發(fā)生局限性肺轉(zhuǎn)移；相較而言，兩組的PPV分別為45.5%和44.9%，這說明可能有部分非遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者因高ps-Tg水平被誤診，在首次131I治療中接受過高的治療劑量，增加了不必要的放射性損傷風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于此類患者應(yīng)結(jié)合影像學(xué)檢查及術(shù)后病理結(jié)果，全面評(píng)估疾病狀態(tài)。

綜上所述，血清ps-Tg水平在DTC全切術(shù)后、首次131I治療前對(duì)各類單純肺轉(zhuǎn)移均有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，對(duì)臨床常用的影像學(xué)檢查方法具有一定的補(bǔ)充作用。本研究著眼于DTC最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，結(jié)果對(duì)首次131I治療劑量的制定策略具有重要參考價(jià)值。在首次131I治療前缺乏陽性影像學(xué)證據(jù)的情況下，若ps-Tg>28.79μg/L，則應(yīng)警惕DTC肺轉(zhuǎn)移發(fā)生的可能性，可適當(dāng)加大給藥劑量以達(dá)到清灶的目的，這對(duì)改善肺轉(zhuǎn)移尤其是潛在的彌漫性肺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后十分重要。但也應(yīng)注意本研究中各類肺轉(zhuǎn)移病例數(shù)仍偏少，且并未納入131I-WBS顯像陰性的肺轉(zhuǎn)移患者。本研究中ps-Tg水平檢測(cè)的上限為500μg/L，而各肺轉(zhuǎn)移組ps-Tg水平的P75值均為500μg/L，這也會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定影響。在今后的工作中，可考慮對(duì)此類Tg樣本加做稀釋定量評(píng)估，以提高檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性。