呂學(xué)愛，張鵬，王麗雅

泰安市中心醫(yī)院，山東泰安271000

慢性腎功能衰竭（CRF）是腎小球?yàn)V過率下降導(dǎo)致的結(jié)果，其主要特征是代謝廢物堆積，血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）升高，血紅蛋白（Hb）和白蛋白（ALB）下降［1］。腎纖維化是導(dǎo)致CRF進(jìn)展的病理學(xué)基礎(chǔ)，表現(xiàn)為正常腎單位被破壞，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）過度生成，大量成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞增生，腎小球硬化和腎間質(zhì)纖維化［2］。纖維連接蛋白（FN）是ECM的成分之一，是由活化的成纖維細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)。FN可進(jìn)一步激活炎癥細(xì)胞，最終促使腎間質(zhì)纖維化［3］。研究顯示，諸多細(xì)胞因子參與了促纖維化與抗纖維化的過程，轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）是腎纖維化的中樞因子，可導(dǎo)致ECM集聚及腎臟慢性損傷，是公認(rèn)的促纖維化因子［4］；而骨形蛋白7（BMP-7）是重要的抗纖維化因子［5］。中醫(yī)治療CRF是從整體出發(fā)，辨證論治，在改善臨床癥狀、延緩腎病進(jìn)展、改善患者生活質(zhì)量方面具有較大的優(yōu)勢。CRF在中醫(yī)屬“水腫”“關(guān)格”“虛勞”等病范疇，病機(jī)極為復(fù)雜，氣血陰陽俱虛基礎(chǔ)之上兼有瘀血、濁毒，標(biāo)本錯(cuò)雜。補(bǔ)腎健脾化濁湯是以六味地黃丸化裁，輔以四物湯，根據(jù)原發(fā)病和并發(fā)癥辯證后加減而成。我們前期應(yīng)用補(bǔ)腎健脾化濁湯治療脾腎虧虛兼濕濁血瘀證的CRF患者，在控制肌酐水平、改善癥狀方面已獲得一定成效，患者評(píng)價(jià)良好，耐受性高，依從性強(qiáng)［6］?；谑Т鷥斊贑RF患者治療手段有限、快速進(jìn)展至終末期社會(huì)成本高、患者負(fù)擔(dān)重，本研究對此類患者采取補(bǔ)腎健脾化濁湯治療，觀察其臨床療效及對腎纖維化的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年12月—2018年12月我院收治的70例CRF失代償期（CKD 3～4期）患者，男39例、女31例，年齡18～70（40.76±11.32）歲，病程12～72個(gè)月。均符合2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）《慢性腎臟病臨床實(shí)踐指南》［7］中對CKD的診斷、分期標(biāo)準(zhǔn)及《內(nèi)科學(xué)》（第7版）關(guān)于CRF的診斷、分期標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)癥候符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中脾腎虧虛兼有濕濁、血瘀證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：倦怠乏力、腰膝酸軟、氣短懶言、脘腹脹滿、食少納呆。次癥：惡心嘔吐、肢體困重或麻木，大便秘結(jié)，舌暗淡，苔膩，脈沉細(xì)或澀。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受過腎臟替代治療，如血液透析、腹膜透析或腎移植；急性腎功能衰竭或存在急性加重因素；存在肝硬化、肺纖維化、腫瘤等可能影響結(jié)果的疾病；中藥過敏或依從性差；妊娠或哺乳期患者。將患者隨機(jī)分為治療組和對照組各35例，兩組性別、年齡、病程具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均給予基礎(chǔ)治療：①健康教育：注意休息，避免疲勞、飲酒等加重腎功能惡化的因素；②飲食治療：低鹽優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，口服復(fù)方α酮酸；③治療原發(fā)疾?。嚎刂蒲獕骸⒀?、血脂；④糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂；⑤其他西醫(yī)對癥治療。治療組在此基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎健脾化濁湯。方藥組成：大黃5 g，黃芪30 g，丹參10 g，白術(shù)15 g，白芍15 g，茯苓20 g，黃連10 g，枸杞15 g，生地20 g，何首烏12 g，山藥15 g，川芎15 g，當(dāng)歸10 g。水煎至200 mL，分早晚兩次餐后溫服，每日1劑，療程12周。

1.3 中醫(yī)癥候積分評(píng)價(jià) 治療前及治療12周后進(jìn)行中醫(yī)癥候積分評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)主癥：倦怠乏力、腰膝酸軟、氣短懶言、脘腹脹滿、食少納呆；次癥：惡心嘔吐、肢體困重、肢體麻木、舌暗淡苔膩可伴齒痕、脈沉細(xì)或澀。按照無、輕、中、重度依次計(jì)為0、2、4、6分。

1.4 臨床療效評(píng)價(jià) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。顯效：臨床癥狀顯著改善，中醫(yī)癥候積分減分率30%～<70%，Scr降低≥15%；有效：臨床癥狀有所改善，中醫(yī)癥候積分減分率≥30%，Scr降低≥10%；無效：臨床癥狀無改善或加重，中醫(yī)癥候積分減分率<30%，Scr無降低或升高。中醫(yī)癥候積分減分率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%，臨床總有效率=（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 血清腎功能指標(biāo)及腎纖維化指標(biāo)檢測 治療前及治療12周后，留取患者清晨空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min離心10 min，使用全自動(dòng)生化分析儀檢測Scr、BUN、ALB，全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測Hb；ELISA法檢測TGF-β1、BMP-7、FN。試劑由深圳晶美生物技術(shù)有限公司提供，嚴(yán)格按照按說明書操作。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)兩兩比較釆用配對t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療組顯效23例，有效9例，無效3例，臨床總有效率91.43%；對照組分別為15、9、11例，臨床總有效率68.57%。治療組臨床總有效率高于對照組（P<0.01）。兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較見表1。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候總積分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候總積分比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

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2.2 兩組治療前后血清腎功能及腎纖維化指標(biāo)比較 見表2。

表2 兩組治療前后血清Scr、BUN、Hb、ALB、TGF-β1、BMP-7、FN水平比較（±s）

表2 兩組治療前后血清Scr、BUN、Hb、ALB、TGF-β1、BMP-7、FN水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

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3 討論

CRF的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，互相重疊，相互影響，其中腎纖維化是其發(fā)生的共同途徑。腎纖維化主要特點(diǎn)是ECM的主要成分Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、Ⅳ型膠原、FN、LN及各種多糖成分在腎內(nèi)過度沉積，導(dǎo)致正常組織結(jié)構(gòu)破壞，腎小管及間質(zhì)毛細(xì)血管減少、荒廢，完整腎單位進(jìn)行性減少，腎小球?yàn)V過率進(jìn)行性下降，最終導(dǎo)致腎功能喪失［8］。腎纖維化過程受諸多細(xì)胞因子的調(diào)控，如TGF-β1通過TGF-β1/Smad信號(hào)通路調(diào)控腎臟纖維化，表現(xiàn)為刺激成纖維細(xì)胞并增加ECM的合成，通過抑制基質(zhì)蛋白蛋白酶（MMP）的活性而抑制ECM降解，刺激腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為分泌ECM的肌成纖維細(xì)胞［9］。與TGF-β1相反，BMP-7在腎臟纖維化中起抑制作用。BMP-7在腎臟等多種器官組織表達(dá)，其抗腎纖維化機(jī)制包括：①TGF-β1可抑制腎小管上皮細(xì)胞形成，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞—間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（EMT），而BMP-7則促使間充質(zhì)向腎小管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，即EMT的反向過程MET［10］；②BMP-7負(fù)性影響TGF-β1參與調(diào)節(jié)的主要信號(hào)通路即TGF-β1/Smad途徑［11］；③TGF-β1可以誘導(dǎo)細(xì)胞生長停滯和（或）凋亡，包括腎小管上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞，而BMP-7則可抑制腎小管上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡［12］；④BMP-7誘導(dǎo)ECM降解，通過增加MMP-2的表達(dá)發(fā)揮誘導(dǎo)降解作用［13］；⑤BMP-7通過減少多種促炎癥因子表達(dá)、抑制炎癥反應(yīng)而抑制炎癥反應(yīng)參與的腎臟纖維化過程。

中醫(yī)理論認(rèn)為，脾腎虧虛兼濕濁血瘀證型的病機(jī)為虛證，以脾腎氣虛多見，標(biāo)實(shí)則以水濕、濁毒、瘀血為重。腎主水，腎氣蒸騰氣化水液，主一身之水液的運(yùn)行布散，腎氣虧虛，水液運(yùn)化失常，則水濕積聚成痰。水濕停積，則氣血運(yùn)行不暢，氣虛則無力推動(dòng)，兩者相互影響，導(dǎo)致營血虛滯發(fā)為瘀血。脾腎虧虛無力推動(dòng)，水濕、瘀血停聚，則糟粕傳化受阻，久而成濁毒。治則當(dāng)以補(bǔ)腎健脾為主，佐以活血化瘀、滲濕化濁。

研究表明，中藥治療在緩解非透析CRF患者臨床癥狀、延緩腎功能進(jìn)展、推遲腎臟替代治療時(shí)間、改善患者生活質(zhì)量等方面取得了較好的效果［14-15］，且治療費(fèi)用較低、不良反應(yīng)少，CRF患者尤其非透析患者容易接受，在CRF治療中具有明顯的優(yōu)勢。補(bǔ)腎健脾化濁湯是以六味地黃丸化裁，輔以四物湯，其中六味地黃丸是宋代錢乙《小兒藥證直訣》中的補(bǔ)腎名方，四物湯是宋代《太平惠民和劑局方》中的補(bǔ)血名方。補(bǔ)腎健脾化濁湯具有益氣健脾養(yǎng)陰補(bǔ)腎職之功，同時(shí)兼具通腑泄?jié)?、活血化瘀、利水滲濕之效。黃芪具有益氣健脾，益衛(wèi)固表之功，為補(bǔ)益中氣之良藥，白術(shù)為“脾臟補(bǔ)氣健脾第一要藥”，二藥合用大補(bǔ)脾氣，補(bǔ)后天以養(yǎng)先天。何首烏歸肝、腎經(jīng)，其味甘、溫，相較于生首烏制首烏補(bǔ)益精血固腎烏須之功效更強(qiáng)。上三味為君藥補(bǔ)腎益精，健脾益氣，精充則化氣有源，氣足則化精有度。枸杞、白芍歸肝、脾、腎經(jīng)，能夠養(yǎng)血斂陰，滋補(bǔ)肝腎肝腎得養(yǎng)則營血得以生化；當(dāng)歸為補(bǔ)血之要?jiǎng)?，其性辛溫行通，兼具活血行氣之功。三藥合用在補(bǔ)益基礎(chǔ)之上避免營血虛滯，補(bǔ)而不滯，補(bǔ)中寓通。山茱萸能夠補(bǔ)腎益肝，收斂固澀，其性溫而不燥，補(bǔ)而不峻，被稱為平補(bǔ)陰陽之要藥，且補(bǔ)益之中又具有封藏之功，能固腎止遺，防止元?dú)馓撁摚簧剿帤w肺、脾、腎經(jīng)，為平補(bǔ)氣陰之品；生地甘涼，能入營血而養(yǎng)陰生津，清虛熱而除骨蒸。上藥皆為臣，助君補(bǔ)益且使得補(bǔ)中有收、有清、有通。川芎為血中之氣藥，能散能行，善“下調(diào)經(jīng)水，中開郁結(jié)，上行頭目”，具有通達(dá)氣血之功效；丹參可“破宿血、補(bǔ)新血”，善于治療各種血瘀病癥；茯苓利水滲濕，健脾、寧心，既可驅(qū)邪，又能扶正利水而不傷正，善于治療各種水腫、小便不利。三藥合用能夠活血化瘀，利水消腫，氣血充足水道通調(diào)則濁毒可除。大黃、黃連二藥可通腑泄?jié)?，清熱解毒，涼血逐瘀，其性皆苦、寒以佐治藥性，避免全方過于溫燥，其通利之性強(qiáng)，佐助濁毒邪氣從大便而出。上藥皆為佐使，諸藥合用，平調(diào)全方之藥性，共助君臣之功。全方補(bǔ)腎健脾，平調(diào)陰陽，補(bǔ)中寓輕、寓收、寓通，兼具活血化瘀、化濕解毒之效。本研究結(jié)果顯示，該方可糾正CRF失代償期患者的貧血狀態(tài)，維持ALB水平，同時(shí)降低ECM相關(guān)因子FN、腎纖維化相關(guān)因子TGF-β1水平，提高腎纖維化負(fù)調(diào)控因子BMP-7水平，能夠顯著改善CRF患者的臨床癥狀及腎功能，提高西醫(yī)治療的臨床效果，值得推廣應(yīng)用。