薛艷 余惠珍 朱鵬立

心力衰竭(heart failure， HF)是大多數(shù)心臟疾病的終末階段，涉及多種病理生理學的作用機制，主要包括心室重構、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、炎癥反應及氧化應激等。 其發(fā)病率、病死率、反復住院率高，嚴重影響生活質量。 及時診斷、規(guī)范的治療及長期預防有助于延緩HF 的發(fā)展、改善預后。 生物學標志物能夠反映HF 病理發(fā)展過程中不同程度及不同方面的變化，有助于其早期診斷、危險分層、指導治療、高危人群篩查及評估進展。 本文就近年來HF 的生物學標志物在臨床診斷、風險評估、指導治療、預后評價方面作一綜述。

1.心臟負荷相關標志物(B 型利鈉肽與N 末端B 型利鈉肽原)

B 型利鈉肽(BNP)主要由心室分泌，是具有利鈉利尿作用的多肽。 HF 時隨著心腔內(nèi)壓力負荷和(或)容量負荷的增加，室壁張力增高，促進心室肌細胞分泌pre-proBNP，隨后形成proBNP，其無活性的N 端片段(NT-proBNP) 在內(nèi)切酶的作用下被分離，釋放具有生物學活性的BNP[1]。 BNP 主要與A 型受體結合產(chǎn)生生物學活性，引起血管擴張、利尿、抑制心肌肥厚和纖維化、抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等多種生物學作用。 當心臟壓力或容量負荷增加，血漿BNP 和NT-proBNP 水平明顯升高，其中NT-proBNP 水平升高較BNP 顯著，且半衰期長，更穩(wěn)定[1]。 BNP 及NTproBNP 的測定已被廣泛應用于臨床上HF 診斷、嚴重程度及不良事件的評估。 在2017 ACC / AHA / HFSA 心力衰竭管理指南[2]及2018 年中國心力衰竭診治指南[3]中，將BNP 和NT-proBNP 用于診斷和鑒別診斷，為ⅠA 類推薦證據(jù)。 2016年ESC 心力衰竭診治指南[4]則更強調BNP 的切點用于排除CHF，用于診斷的推薦級別為Ⅱa 類C 級，用于鑒別AHF 與非心源性呼吸困難為ⅠA 類推薦證據(jù)。 美國心力衰竭指南[2]及中國心力衰竭指南[3]均推薦這兩項利鈉肽類用于高危人群篩查，推薦級別為Ⅱa 類B 級。 對急慢性心力衰竭病情嚴重程度及預后評估在美國心力衰竭管理指南[2](Ⅰ，A)、中國心力衰竭診治指南[3](Ⅰ，A)及ESC 心力衰竭診治指南[4](Ⅱa，C)均得到推薦。 出院前這兩型利鈉肽檢測對出院后的心血管事件風險評估在中國心力衰竭指南[3]為ⅠB類，在美國心力衰竭指南[2]為Ⅱa 類B 級推薦。 雖BNP/NTproBNP 指導治療心力衰竭對預后的影響還存在爭議[5-6]，但目前臨床醫(yī)生仍將其應用于指導和觀察心力衰竭治療。 緊急情況下，利鈉肽類生物標志物的敏感性高于特異性，低水平可排除HF。 但血漿BNP 和NT-proBNP 水平升高受到很多心源性及非心源性因素影響，如急性冠狀動脈綜合征、心臟瓣膜病、心房顫動、肺動脈高壓、缺血性卒中、老齡、腎功能不全、慢性阻塞性肺病等均可導致其升高[2]，而在肥胖、終末期HF 或一過性肺水腫時則可能低于預期值[4]，因此其臨床應用存在局限性，需結合病史分析。 研究顯示NT-proBNP 聯(lián)合尿酸可提高對老年心力衰竭患者近期心力衰竭再入院或死亡風險的預測[7]。 近來有研究聯(lián)合使用BNP/NT-proBNP與新型生物標志物Gal-3、sST2、GDF-15、Micro-RNA 等，發(fā)現(xiàn)可提高心力衰竭診斷的準確性及風險預測能力，將在下文中詳述。

2.心肌損傷相關標志物(肌鈣蛋白cardiac troponin，cTn)

包括cTnT 和cTnI，其測定用于評價心肌壞死、損傷的嚴重程度，特異性和敏感性均較高。 HF 患者氧供不足導致心內(nèi)膜下心肌缺血，心肌細胞持續(xù)損傷及壞死，血清中cTn 水平可持續(xù)升高。 cTn 水平對HF 的診斷與指導治療價值不高，但可用于評估其嚴重程度和預后。 高敏cTn(hs-cTn)比cTn 更敏感，能更好地評價預后及死亡風險[8]。 研究發(fā)現(xiàn)AHF 患者hs-cTn 水平越高，Killip 分級越高[9]。 另一項研究顯示入院時hs-cTnT 與NT-proBNP 均可獨立預測AHF 患者2 年內(nèi)全因死亡風險[10]。 對門診HFpEF 患者研究發(fā)現(xiàn)hscTnI 水平與NT-proBNP 相關，hs-cTnI 升高患者心血管死亡或HF 住院的風險升高[11]。 薈萃分析顯示hs-cTnT 與NTproBNP 均是CHF 不良心臟事件的獨立預測因子，hs-cTnT 的風險預測能力強于NT-proBNP[12-13]。 另外有薈萃分析發(fā)現(xiàn)在HF 高危人群中，高水平cTn 人群HF 發(fā)生率高，BNP 與cTn 均與新發(fā)HF 強相關，且cTn 與BNP 聯(lián)合可提高HF 高危人群篩查的能力[14]。 因此，檢測cTn 不僅能及早篩選高危人群、評估病情，還可預測不同類型HF 患者不良心血管事件發(fā)生風險，且預測能力可能優(yōu)于NT-proBNP，通過積極干預，降低患者病死率。 2017 年美國心力衰竭管理指南[2]及中國心力衰竭診治指南[3]均推薦入院時cTn 用于AHF 的預后評估(Ⅰ，A)，美國心力衰竭管理指南[2]還推薦cTn 作為附加CHF 危險分層信息(Ⅱb，B)。

3.心肌纖維化相關標志物

(1)可溶性基質裂解素2(soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2) 基質裂解素2(ST2)是IL-1 受體家族成員一員，包括跨膜性(ST2L)和可溶性(sST2)兩種亞型，表達于心肌細胞，反映心室壁應力，二者均為IL-33 的受體。 ST2L 與IL-33 相互作用可減輕心肌肥厚和心肌纖維化而發(fā)揮心肌保護作用；而sST2 作為IL-33 的競爭性受體，競爭性結合IL-33，從而阻礙了IL-33 與ST2L 結合，促進心肌肥厚、纖維化和心室功能障礙[15]。 當心肌受到機械應力牽拉后，血清sST2升高，從而促進心室重構，加快HF 進展。 研究顯示HF 患者BNP、CK-MB、sST2 和半乳糖凝集素-3(Gal-3)水平均明顯升高，CK-MB、sST2 和Gal-3 診斷HF 能力中等，BNP 優(yōu)于前三者，將四個標志物組合后診斷能力更優(yōu)，靈敏度與特異度分別為91.5%和96.7%[16]。 表明sST2 在HF 診斷具有一定的價值，但聯(lián)合其他標志物可能是更好的診斷方法。 有研究發(fā)現(xiàn)sST2 升高與門診HFrEF 患者NYHA 分級差獨立相關[17]。提示sST2 水平與心力衰竭嚴重程度有關。 研究證實sST2 具有HF 風險及預后預測價值。 心肌梗死后患者sST2 水平升高與HF 發(fā)生及死亡風險升高相關[18]。 薈萃分析顯示sST2是門診CHF 患者心血管死亡與全因死亡的預測因子[19]。 在隨訪CHF 患者6 年發(fā)現(xiàn)， BNP、sST2、Gal-3 升高均與病死率相關，ROC 曲線提示三者均是CHF 不良結局的預測因子；聯(lián)合sST2 與Gal-3 可提高預測遠期死亡風險的能力，Gal-3 與BNP 組合或三種標志物組合可提高近期死亡風險預測能力[20]。 AHF 患者隨訪6 個月全因死亡或HF 再入院發(fā)現(xiàn)，sST2 可預測HFrEF 患者不良預后，sST2 與BNP 聯(lián)合提高HF(包括HFpEF 與HFrEF)風險評估準確性[21]。 此外，與其他生物標志物如利鈉肽相比，sST2 的濃度不受年齡、體質量指數(shù)、腎功能及心臟瓣膜病的影響。 上述結果顯示，sST2 聯(lián)合其他指標可提高HF 診斷準確性，還可提高死亡風險預測能力；其水平與HF 嚴重程度有關，可作為危險分層指標，評估急慢性HF 的死亡或再入院的風險。 2017 美國心力衰竭管理指南[2]推薦sST2 可附加CHF 危險分層信息(Ⅱb，B)。

(2)半乳糖凝集素-3(galectin-3，Gal-3) Gal-3 是半乳糖凝集素家族的成員，是由活化的巨噬細胞產(chǎn)生的一種糖蛋白，能介導纖維母細胞活化和巨噬細胞浸潤，導致膠原沉積及成纖維細胞增生，參與纖維化及炎癥反應。 研究顯示BNP在HF 診斷方面優(yōu)于Gal-3，而Gal-3 聯(lián)合其他指標可提高診斷敏感性與特異性[16]。 有研究發(fā)現(xiàn)Gal-3 水平隨著HF 嚴重程度的增加而明顯增加，重度HF 患者接受左室輔助裝置治療6 個月后，Gal-3 水平明顯下降，提示Gal-3 與HF 的進展及嚴重程度有關[22]。 最近的一項研究表明Gal-3 是心?；颊咚劳雠c發(fā)生HF 風險的預測因子[13]。 TRIUMPH 隊列研究[24]表明Gal-3 動態(tài)變化是AHF 全因死亡與HF 再入院的強有力的預測指標。 另一項研究提示，Gal-3 與NT-proBNP在診斷HFpEF 上優(yōu)于sST2，Gal-3 與1 年的心血管死亡及HF再入院有強相關[25]。 賓夕法尼亞心力衰竭研究[26]發(fā)現(xiàn)，Gal-3 水平與門診CHF 患者不良結局(包括全因死亡，心臟移植或心室輔助裝置放置)之間顯著相關，亞組分析顯示Gal-3 與HFpEF 患者不良結局相關更為明顯；Gal-3 是HFpEF 患者最準確的5 年風險預測因子，但BNP 預測HFrEF 風險最準確。 提示Gal-3 可能對HF，特別是HFpEF患者長期事件具有重要的預后價值。 目前認為Gal-3 可協(xié)助HF 診斷，其濃度與HF 嚴重程度有關，可作為心肌梗死患者發(fā)生HF 的風險評估，特別對HFpEF 長期不良事件的評估具有提示意義，但不單獨應用于診斷心力衰竭患者。 2017 年美國心力衰竭管理指南[2]推薦Gal-3 可附加CHF 危險分層信息(Ⅱb，B)。

4.炎癥相關標志物(生長分化因子-15)

生長分化因子-15 (growth differentiationfactor-15，GDF-15)是一種應激反應細胞因子，是轉化生長因子(TGF)-β 超家族的成員，可在巨噬細胞、內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和心肌細胞等多種細胞及組織中表達，參與氧化應激和炎癥反應。GDF-15 除在糖尿病、炎癥、癌癥和腎功能下降時表達上調，其水平的升高也與心血管疾病有關，如HF、動脈粥樣硬化和內(nèi)皮功能障礙[27]。 研究發(fā)現(xiàn)HF 患者血漿GDF-15 隨著NYHA 級別的升高而升高， ROC 曲線提示GDF-15 與NTproBNP 聯(lián)合診斷HF 優(yōu)于NT-proBNP[28]。 PARADIGM-HF試驗[29]發(fā)現(xiàn)門診HFrEF 患者GDF-15 升高，且與糖尿病、年齡、肌酐、hs-cTnT、NT-proBNP 及NYHA 分級III/IV 級相關；隨訪8 個月發(fā)現(xiàn)GDF-15 動態(tài)變化可預測死亡及再入院風險。 薈萃分析提示GDF-15 水平升高與心力衰竭患者不良預后(全因死亡或心血管死亡)有關[30]。 最近的一項研究隨訪AHF 患者1 年全因死亡風險，發(fā)現(xiàn)死亡組GDF-15 與NTproBNP 水平均高于生存組，ROC 曲線提示GDF-15 預測全因死亡風險的能力不劣于NT-proBNP，且二者結合可提高預測能力[31]。 另一研究發(fā)現(xiàn)GDF-15 升高與AHF 患者2 年全因病死率獨立相關，出院時GDF-15 與BNP 均升高患者的2 年死亡風險為出院時指標正常者的4 倍[32]。 HF-ACTION 試驗[33]發(fā)現(xiàn)， GDF-15 高三分位數(shù)組年齡更大、并發(fā)癥更多、NT-proBNP、hs-TnT、NYHA 分級均更高，中位隨訪32 個月，GDF-15 可預測全因死亡、再入院、心血管死亡或心力衰竭再入院風險。 總之，聯(lián)合使用GDF-15 和NT-proBNP 標志物可提高HF 的診斷準確性， GDF-15 濃度可能與HF 嚴重程度有關，可作為預測急性、慢性HF 死亡風險、不良預后及風險評估的指標。

5.微小核糖核酸(microribonucleic acids， miRNAs)

MiRNAs 是一類高度保守的短鏈非編碼RNA 序列，可特異性識別和結合靶mRNA 3’非編碼區(qū)，調節(jié)轉錄后水平的基因表達。 而外周血miRNAs(Circulating MicroRNA)存在且穩(wěn)定，目前認為是冠狀動脈疾病、心肌梗死、高血壓、糖尿病、HF 的潛在生物學標志物。 迄今為止，HF 患者已檢測到多種外周血miRNAs 水平發(fā)生變化。 一項來自新加坡與新西蘭的隊列研究發(fā)現(xiàn)CHF 患者外周血中94 種miRNAs 水平改變，其中12 種既往研究已證實，miR-125a-5p、miR-423-5p、miR-30a-5p、miR-21-5p、miR-22-3p 水 平 上 調，miR-30c-5p、miR-103a-3p、miR-30b-5p、miR-191-5p、miR-150-5p、 miR-454-3p、miR-500a-5 水平下調；優(yōu)化選擇8 種miRNA 組合診斷HF的AUC 值0.96，特異度0.88，準確度0.89，還可協(xié)助鑒別HFpEF 與HFrEF；NT-proBNP 與多個miRNA 聯(lián)合診斷HF 的AUC 值0.99，特異度0.99，準確度0.93，高于NT-proBNP[34]。說明miRNAs 聯(lián)合NT-proBNP 可提高HF 診斷的特異性和準確性。 一項檢測AHF 患者外周血miRNA-302 家族的研究發(fā)現(xiàn)，除miR-302 外，其他miR-302 s 均明顯升高，其中miR-302b-3p 對AHF 診斷價值最大，聯(lián)合NT-proBNP 與miR-302b-3P 可提高診斷的準確性；而且發(fā)現(xiàn)miR-302 s 與心力衰竭嚴重程度有關[35]。 來自GISSI-HF 試驗的CHF 患者，miR-132 水平隨HF 的嚴重程度而升高，研究提示miR-132 可預測心血管死亡及HF 再入院風險[36]。 一項有關AHF 患者的前瞻性隊列研究，隨訪1 年發(fā)現(xiàn)重復測量血miR-1306-5p 升高與終點事件(全因死亡與心力衰竭再入院)發(fā)生呈正相關；血miR-320a、miR-378a-3p、miR-423-5p 和miR-1254 與主要終點也存在關聯(lián)[37]。 總之，不同的外周血miRNAs 在急性、慢性HF 時或升高或降低，可協(xié)助HF 診斷及鑒別HFpEF 與HFrEF，有望成為診斷、評估預后、風險預測的一種新型生物學標志物。

表1 生物學標志物在心力衰竭病理生理過程的作用及臨床意義

6.小結

有關心力衰竭的不同生物學標志物對于臨床實踐意義不同。 目前BNP、NT-proBNP 仍然是HF 診斷和風險預測最重要的生物標志物，但用于指導治療對預后的價值仍有爭議。 cTn 可作為潛在的風險預測因子，可用于心力衰竭高危人群篩查。 在臨床實踐中尚未常規(guī)使用新型生物學標志物，包括sST2、Gal-3、GDP-15 和miRNA，尚不能單獨用于HF 診斷，但有助于HF 的危險分層及預后評估。 此外，H-FABP、MR-proANP 在診斷及預后中具有一定的價值。 聯(lián)合使用多種生物標志物可提高HF 診斷的準確性并改善危險分層，但還需進一步的研究來確定用于HF 管理的最佳生物學標志物組合(表1)。