殷賀 李穎 劉廣志

易栓癥(thrombophilia)最早在1965 年由Egeberg 在報道一個家族性抗凝血酶缺陷時首次提出[1]。目前易栓癥分為遺傳性與獲得性兩類，是指存在抗凝蛋白、凝血因子、纖溶蛋白等遺傳性或獲得性缺陷，或者存在獲得性危險因素而具有高血栓栓塞傾向[2]。 獲得性易栓癥最常見的原因為抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid antibody syndrome，APS)，其治療主要為抗凝治療。 直接口服抗凝劑( direct oral anticoagulants，DOACs)如達(dá)比加群酯、利伐沙班等已廣泛用于下肢深靜脈血栓及心房顫動患者的腦栓塞防治中，但對于APS 患者的治療，尚缺乏大型研究驗證其療效及安全性證據(jù)[3]。 本文報道一例復(fù)合因素導(dǎo)致的獲得性易栓癥病例，分析其腦梗死治療經(jīng)過，對比DOACs 與低分子肝素的療效。

臨床資料 患者女性，60 歲，5 d 前突然出現(xiàn)言語困難，表現(xiàn)為找詞困難，無法理解言語，閱讀困難，伴右下肢力弱，尚可獨立行走，無視物模糊、耳鳴及聽力下降，無口角歪斜等癥狀，4 d 前就診于外院，行頭MRI 檢查提示:左側(cè)額顳頂葉DWI 高信號(圖1)，ADC 低信號，診斷為“腦梗死”，予以口服達(dá)比加群酯150 mg，2 次/d 抗凝，降脂、改善循環(huán)及神經(jīng)保護(hù)等治療，癥狀無明顯改善，為求進(jìn)一步診治來我院就診。既往系統(tǒng)性紅斑狼瘡病史(systematic lupus erythematosis，SLE)20 余年，目前口服醋酸潑尼松片5 mg，1 次/d 維持。 左下肢深靜脈血栓1 年余、甲狀腺乳頭狀癌8 個月，右下肢深靜脈血栓，肺動脈栓塞病史5 個月、陳舊性腦梗死2 個月，遺留左肢無力。 否認(rèn)吸煙、飲酒史。 其姐28 歲因系統(tǒng)性紅斑狼瘡去世。 查體:神清，混合性失語，查體欠合作，顱神經(jīng)檢查未見異常，步態(tài)，四肢肌張力正常，左上肢肌力5 級，左下肢肌力4 級，右上肢肌力5 級，右下肢肌力5 級，共濟(jì)運(yùn)動穩(wěn)準(zhǔn)，腱反射對稱正常，左側(cè)巴賓斯基征陽性。 輔助檢驗:易栓癥檢測:狼瘡抗凝物(Lupus anticoagulants，LA)陽性。 抗核抗體、干燥綜合征特異抗體、抗核小體抗體、抗組蛋白抗體均陽性，抗雙鏈DNA 抗體弱陽性。 余無明顯異常。 頭MRI(2019年2 月17 日，外院):左側(cè)額顳葉腦梗死、腦內(nèi)多發(fā)陳舊腔隙性腦梗死(圖2)。 頭MRA、MRV、頸動脈超聲未見異常。PET-CT:甲狀腺低密度灶，考慮惡性病變。 雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移性病變。 肋骨、髂骨多發(fā)密度增高灶，不除外骨轉(zhuǎn)移性病變。 入院后繼續(xù)達(dá)比加群酯150 mg 2 次/d 抗凝、降脂、改善循環(huán)及神經(jīng)保護(hù)治療，患者住院期間出現(xiàn)左側(cè)肢體無力再次加重，查MRI 提示右側(cè)頂枕交界處部位新發(fā)腦梗，查下肢彩超提示出現(xiàn)右側(cè)小腿肌間靜脈血栓形成，右側(cè)腘靜脈血栓形成，故將達(dá)比加群酯150 mg 2 次/d 抗凝改為低分子肝素60 mg Q12 h 抗凝，并加用硫酸羥氯喹0.2 g2 次/d、甲潑尼龍80mgivgtt 序貫減量。 治療2 周后，患者言語表達(dá)及理解能力較前好轉(zhuǎn)，肢體無力逐漸恢復(fù)，目前無血栓事件的再次發(fā)生，轉(zhuǎn)至腫瘤醫(yī)院行進(jìn)一步診治，出院后4 個月復(fù)查狼瘡抗凝物(lupus anticoagulants，LA)結(jié)果仍為陽性。

圖1 患者入院前頭部MRI 圖像 左側(cè)額顳葉新發(fā)腦梗，腦內(nèi)多發(fā)陳舊腔隙性腦梗死；圖2 入院后MRI 圖像 左側(cè)額顳葉，右側(cè)頂枕交界處新發(fā)腦梗死，腦內(nèi)多發(fā)陳舊腔隙性腦梗死

討論 患者具有系統(tǒng)性紅斑狼瘡，反復(fù)下肢靜脈血栓及2 次LA 的檢出，符合APS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，即2 次抗磷脂抗體(anti-phospholipid antibody，APL)陽性反應(yīng)，且兩次時間間隔不少于12 周[4]，故APS 診斷明確。 此外，患者存在甲狀腺乳頭狀癌、肺部轉(zhuǎn)移瘤、長期口服激素等多種獲得性易栓因素，故應(yīng)考慮為多種因素疊加導(dǎo)致的易栓狀態(tài)。 對于多種疊加因素導(dǎo)致的易栓癥罕見報道，該患者最初使用達(dá)比加群酯150 mg 2 次/d 控制欠佳，改為低分子肝素60 mg Q12 h 抗凝效果較好，查閱文獻(xiàn)及相關(guān)指南，分析如下:APS 常用抗凝藥為肝素、低分子量肝素、口服維生素K 拮抗劑(vitamin K antagonists，VKA)如華法林等，部分華法林控制效果不佳的患者可考慮加用抗血小板治療如低劑量阿司匹林[5]。 根據(jù)2019 年5 月歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟，發(fā)布的成人抗磷脂綜合征的管理建議，VKA 為初次動、靜脈血栓形成的APS 患者治療首選用藥，如果已經(jīng)達(dá)到2～3 的INR 目標(biāo)，仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)性靜脈血栓，或可考慮將INR 目標(biāo)值提高至3 ～4 或改為長期使用低分子肝素，若為復(fù)發(fā)性動脈血栓除上述方案也可考慮添加低劑量阿司匹林。 DOACs 因其血栓復(fù)發(fā)事件的概率高，且個別APS 患者在華法林治療穩(wěn)定后改用利伐沙班誘發(fā)了災(zāi)難性APS，故僅被推薦用于對VKA 不耐受及過敏的患者[6]。根據(jù)此指南推薦，該患者此次為復(fù)發(fā)性動脈血栓，可考慮使用華法林治療，調(diào)整INR 目標(biāo)值為3-4 及低分子肝素治療，亦可考慮添加阿司匹林。 另外患者有甲狀腺癌及肺轉(zhuǎn)移瘤病史，亦需考慮到腫瘤所致高凝狀態(tài)可能。 腫瘤患者出現(xiàn)自發(fā)性反復(fù)發(fā)作性或游走性靜脈血栓和動脈血栓即Trousseau綜合征時，低分子肝素仍是其預(yù)防和治療的長期首選藥物，因其在預(yù)防血栓復(fù)發(fā)方面優(yōu)于華法林，療程至少為6 個月，當(dāng)?shù)头肿痈嗡夭豢捎脮r，可考慮維生素K 拮抗劑。 DOACs具有同其他藥物相互作用少，不需監(jiān)測INR 等獨特優(yōu)勢，但其相對于低分子肝素的療效仍需進(jìn)一步研究[7-8]。 綜合以上因素，該患者應(yīng)首選長期采用低分子肝素抗凝治療，但由于低分子肝素長期使用帶來不便，6 個月后若病情穩(wěn)定后或可考慮改為華法林維持治療，

臨床上同時累及多個系統(tǒng)的腦梗死患者，尤其是合并靜脈血栓且合并風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病的患者，應(yīng)考慮到獲得性易栓癥特別是APS 的可能。 APS 的治療關(guān)鍵在于抗凝，單純APS 抗凝選擇華法林或低分子肝素均可，但對于APS、腫瘤等復(fù)合因素所致高凝狀態(tài)而反復(fù)發(fā)生血栓的患者應(yīng)首選低分子肝素抗凝治療，待病情控制后或可選用華法林等其他抗凝藥物，DOACs 雖具有其優(yōu)勢，不建議用于APS 患者的治療，僅推薦用于對VKA 不耐受及過敏的患者，且用于Trousseau 綜合癥的的治療仍需要進(jìn)一步研究。