張麗月 林靜 黃夢(mèng)婷 熊世熙

摘要納米材料具有獨(dú)特的理化特性，比如抗拉強(qiáng)度高，超輕重量，獨(dú)特的電子結(jié)構(gòu)、高的熱化學(xué)穩(wěn)定性，適當(dāng)?shù)碾娮愚D(zhuǎn)移的能力等。由于這些特性，包括碳納米管、石墨烯在內(nèi)的眾多新材料被廣泛應(yīng)用于人類生產(chǎn)生活。近年來(lái)，納米材料在神經(jīng)生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)和修復(fù)中的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注，本文對(duì)這一領(lǐng)域的現(xiàn)有研究成果進(jìn)行了總結(jié)，希望對(duì)了解和把握此領(lǐng)域的研究態(tài)勢(shì)提供有益參考。

關(guān)鍵詞 納米材料 神經(jīng)再生 神經(jīng)調(diào)節(jié) 神經(jīng)修復(fù)

中圖分類號(hào)：R322.8文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：ADOI：10.16400/j.cnki.kjdk.2021.22.027

Application of Nanomaterials in Nerve Growth， Regulation and Repair

ZHANG Liyue[1][3]， LIN Jing[2]， HUANG Mengting[1]， XIONG Shixi[1]

（[1]School of Medicine， Wuhan University， Wuhan， Hubei 430071；

[2]The Third Department of Cadre Ward of Central Avenue General Hospital， Wuhan， Hubei 430070；

[3]School of Basic Medical Sciences， Wuhan University， Wuhan， Hubei 430071）

AbstractNanomaterials have unique physical and chemical properties， such as high tensile strength， ultra-light weight， unique electronic structure， high thermochemical stability， appropriate electron transfer ability， etc. Because of these properties， many new materials， including carbon nanotubes and graphene， have been widely used in human production andlife.In recent years， theapplicationofnanomaterials in nervegrowth，regulation and repairhasattracted widespread attention. In this paper， the existing research achievements in this field are summarized， hoping to provide a useful reference for understanding and understanding the research trend in this field.

Keywordsnanomaterials； neuronal regeneration； neuronal regulation； neural restoration

神經(jīng)系統(tǒng)是復(fù)雜、高級(jí)的電生理活動(dòng)。神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，一個(gè)成功的生物-神經(jīng)組織界面應(yīng)該能夠具有生物和細(xì)胞相容性，以及期望的電學(xué)特性的長(zhǎng)期維持。[1]

納米材料是具有潛力創(chuàng)造的材料，通常定義在千分尺范圍內(nèi)，納米結(jié)構(gòu)可以增加細(xì)胞活力和對(duì)3D支架的黏附。這種支架能夠促進(jìn)自然組織再生和軸突重塑，以重新連接神經(jīng)元。一旦功能連接重新建立，納米材料再吸收，只會(huì)留下自然組織，不會(huì)有長(zhǎng)期副作用的風(fēng)險(xiǎn)。

本文首先概述了目前的生物材料的神經(jīng)組織生長(zhǎng)技術(shù)和作用機(jī)理，然后整理了納米材料在神經(jīng)方面的調(diào)節(jié)作用，討論了納米材料在神經(jīng)修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮的作用。最后寫了納米材料的應(yīng)用前景。

1納米材料在神經(jīng)生長(zhǎng)方面的作用

脊髓損傷可阻斷軸突并改變髓鞘形成，從而損害感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)通路，脊髓組織損傷的恢復(fù)需要介導(dǎo)這些功能的長(zhǎng)神經(jīng)元束的再生。到目前為止，關(guān)鍵的神經(jīng)再生策略包括以下幾種方式：

1.1基于細(xì)胞的治療，促進(jìn)干細(xì)胞分化

Silvia等[2]研究表明納米仿生肽允許生物整合而不影響細(xì)胞活性。自組裝肽和肽兩親體可以呈現(xiàn)極低的生物活性基序以促進(jìn)經(jīng)干細(xì)胞分化。它們自組化成具有動(dòng)態(tài)行為（如自愈合）的超分子水凝膠，并具有高強(qiáng)度的內(nèi)部秩序，這是組織中理想的生物模擬的層次結(jié)構(gòu)。

Sung-Young等[3]則報(bào)道了一種利用碳納米管網(wǎng)絡(luò)模式選擇性生長(zhǎng)和結(jié)構(gòu)極化控制神經(jīng)干細(xì)胞向神經(jīng)元分化的方法。這一結(jié)果為控制神經(jīng)干細(xì)胞（hNSCs）的生長(zhǎng)提供了一個(gè)穩(wěn)定和通用的平臺(tái)。

黑磷以其優(yōu)異的機(jī)電性能而著稱，它以前曾被用于癌癥的治療藥物傳遞。Yun等[4]通過(guò)研究展示了一個(gè)多層生物組裝的黑色磷納米支架的生產(chǎn)。這種支架具有顯著的導(dǎo)電性，可以平穩(wěn)地釋放到周圍的微環(huán)境中。研究證實(shí)，在輕度氧化應(yīng)激下，黑磷納米黃可誘導(dǎo)血管生成和神經(jīng)生成，并刺激鈣依賴性軸突再生和髓鞘再生。

1.2序列優(yōu)化的肽納米纖維刺激外周神經(jīng)元再生

整個(gè)組織節(jié)段的破壞和空化是慢性脊髓損傷中軸突再生和治療不可逾越的障礙。為了解決這個(gè)問(wèn)題，F(xiàn)abrizio等[5]通過(guò)組裝電紡絲納米纖維和自組裝肽到復(fù)合引導(dǎo)通道，并將它們移植到一個(gè)創(chuàng)傷后慢性脊椎損傷大鼠模型的囊腫中，提供了再生細(xì)胞因子的傳遞。6個(gè)月后可見(jiàn)明顯的脊髓重建。

Corinna等[6]在中等通量篩選中發(fā)現(xiàn)了刺激神經(jīng)纖維生長(zhǎng)的外周神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）源性神經(jīng)元的新型自組裝肽（SAP）序列?；陔男蛄泻驮w維形態(tài)，通過(guò)合理的數(shù)據(jù)挖掘，闡明了刺激神經(jīng)元活性的重要結(jié)構(gòu)參數(shù)。

1.3納米微纖維，促進(jìn)神經(jīng)軸突的生長(zhǎng)、遷移

Tong等[7]報(bào)告了一種基于同軸電紡絲的簡(jiǎn)單方法，用于制造刻有納米尺度凹槽的定向微纖維，以促進(jìn)神經(jīng)軸突的生長(zhǎng)和細(xì)胞遷移。Jiajia等[8]報(bào)道了一種在單軸取向納米纖維上直接產(chǎn)生單向和雙向生物大分子密度梯度的基于掩蔽電噴霧的簡(jiǎn)單方法。該方法已成功應(yīng)用于不同類型的生物大分子，包括膠原蛋白和膠原與纖維連接蛋白或?qū)诱尺B蛋白的混合物，以適應(yīng)不同類型的應(yīng)用。膠原蛋白顆粒呈單向或雙向梯度，可促進(jìn)骨髓干細(xì)胞或成纖維細(xì)胞沿顆粒密度增加方向的線性遷移。綜上所述，這種以單軸排列的納米纖維和密度梯度的生物大分子顆粒相結(jié)合的支架可以應(yīng)用于一系列的生物學(xué)研究和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。

1.4納米管和納米球增強(qiáng)視神經(jīng)突的生長(zhǎng)和再生

納米技術(shù)的新發(fā)展越來(lái)越多地用于促進(jìn)納米材料與神經(jīng)元之間的相互作用。Alessandra等[9]研究發(fā)現(xiàn)脊髓外植體與純化的碳納米管支架連接數(shù)周后，會(huì)擴(kuò)增出更多的神經(jīng)元纖維，具有不同的力學(xué)性能，并顯示出更高的生長(zhǎng)錐活性。Rebecca等[10]制備了含有表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的4-（3-氯苯胺）-6，7-二甲氧基喹唑啉（AG1478）的聚乳酸乙醇酸（PLGA）微球和納米球，用于玻璃體腔注射大鼠視神經(jīng)擠壓損傷模型。這些數(shù)據(jù)為使用PLGA納米球促進(jìn)神經(jīng)再生提供了證據(jù)。

2納米材料在神經(jīng)調(diào)節(jié)方面的應(yīng)用

2.1近紅外（NIR）敏感金納米棒（AuNRs）的神經(jīng)調(diào)節(jié)

左星狀神經(jīng)節(jié)（LSG）的活躍有助于室性心律失常（VAs）的發(fā)生。Tianyu等[11]將合成優(yōu)化后的金納米棒（AuNRs）微注射到麻醉犬的左星狀神經(jīng)節(jié)（LSG）中，然后在波長(zhǎng)808nm處進(jìn)行近紅外激光照射5分鐘。結(jié)果表明，聚乙二醇（PEG）化金納米棒的光熱效應(yīng)聯(lián)合近紅外照射可以可逆地調(diào)節(jié)LSG功能和神經(jīng)活動(dòng)，減少急性缺血犬模型的VAs的發(fā)生。關(guān)于組織穿透近紅外光和AuNRs的有效光熱神經(jīng)抑制，這一納米技術(shù)方法有潛力作為一種微創(chuàng)治療策略，遠(yuǎn)程操縱LSG神經(jīng)活動(dòng)與高時(shí)空分辨率，從而改善缺血誘導(dǎo)的VAs。

2.2植入電極的納米涂層調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)

傳統(tǒng)上，神經(jīng)接口僅限于植入電極來(lái)記錄或調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的電活動(dòng)。但由于侵入性植入所造成的宏觀損傷，它們的效用有限?；谶@個(gè)原因，Ashlyn-T等[12]探索了利用納米材料來(lái)改善電生理界面，以及使新的納米界面能夠通過(guò)替代機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)。植入電極的納米顆粒涂層降低了界面阻抗，顯著改善了記錄和刺激，另外，定向納米顆?？蛇h(yuǎn)程轉(zhuǎn)換外部場(chǎng)，例如紅外光或交變磁場(chǎng)，以調(diào)節(jié)和刺激神經(jīng)元功能。

2.3鼻內(nèi)給藥等非侵入性方法治療神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病的治療仍然是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)，因?yàn)榉肿油ㄟ^(guò)血腦屏障的途徑有限，特別是像肽和蛋白質(zhì)這樣的大分子。Meir等[13]研究表明，鼻內(nèi)應(yīng)用的藥物可通過(guò)外周嗅覺(jué)途徑和外周三叉神經(jīng)途徑迅速進(jìn)入腦組織。這些非侵入性方法，如鼻內(nèi)給藥和納米結(jié)構(gòu)蛋白載體，似乎是治療慢性疾病最有前途的策略。

3納米材料在神經(jīng)修復(fù)方面的作用

納米技術(shù)的最新進(jìn)展引起了人們對(duì)將納米材料應(yīng)用于神經(jīng)修復(fù)的廣泛興趣。理想的神經(jīng)界面應(yīng)該能與神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)縫集成，并能長(zhǎng)期可靠地運(yùn)行。[14]

3.1神經(jīng)外導(dǎo)管支架和干細(xì)胞支架的建立

周圍神經(jīng)損傷是臨床常見(jiàn)的問(wèn)題，因其發(fā)病率高，治療效果不理想，給患者帶來(lái)很大的負(fù)擔(dān)。神經(jīng)引導(dǎo)管（NGC）是一種很有前途的外周神經(jīng)修復(fù)支架。Xuan等[15]將一個(gè)載有褪黑素（MLT）和Fe3O4磁性納米顆粒（Fe3O4-MNPs）的多層復(fù)合神經(jīng)引導(dǎo)管（NGC）設(shè)計(jì)用于連續(xù)和可持續(xù)的藥物釋放，為神經(jīng)再生創(chuàng)造一個(gè)合適的微環(huán)境。該復(fù)合支架在體外具有足夠的機(jī)械強(qiáng)度和生物相容性，在體內(nèi)可明顯促進(jìn)再生坐骨神經(jīng)的形態(tài)、功能和電生理恢復(fù)。

MnO2納米顆粒（NP）點(diǎn)狀水凝膠是通過(guò)綜合調(diào)控病理微環(huán)境并發(fā)癥，以干細(xì)胞為基礎(chǔ)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一種有前景的策略。Liming等[16]將MnO2分散在多肽修飾的透明質(zhì)酸水凝膠中，肽修飾的水凝膠能夠促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的粘附生長(zhǎng)和神經(jīng)組織橋接。MnO2 NPs可以緩解氧化環(huán)境，從而有效提高骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的活性。間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）的多功能凝膠誘發(fā)體內(nèi)集成以及神經(jīng)移植MSC分化，導(dǎo)致中樞神經(jīng)脊髓組織的高效再生。

3.2納米復(fù)合物在周圍神經(jīng)修復(fù)中的潛力

由生物相容性聚合物制成的支架提供了物理線索來(lái)指導(dǎo)神經(jīng)突的延伸和促進(jìn)受損神經(jīng)的修復(fù)。在這些支架中加入神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)有效載荷可以顯著增強(qiáng)再生和修復(fù)過(guò)程。Jonathan-M等[17]的研究工作為這一問(wèn)題提供了一種解決方案，即在制造過(guò)程中將預(yù)載治療藥物的多孔硅納米顆粒（pSiNPs）加入聚合物支架中。納米顆粒-藥物-聚合物雜化以定向聚乳酸-乙醇酸納米纖維支架的形式制備。與無(wú)藥物控制的納米纖維相比，在背根神經(jīng)節(jié)外植體試驗(yàn)中，納米纖維雜交增加了神經(jīng)突的延伸。

金作為一種導(dǎo)電材料，在促進(jìn)周圍神經(jīng)修復(fù)中的潛在作用正受到人們的廣泛關(guān)注。Yun等[18]采用多層成型方法制備了一種聚多巴胺包覆金/聚己內(nèi)酯納米材料，并對(duì)其在體外對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）和雪旺細(xì)胞（SCs）的增殖、粘附和神經(jīng)分化潛能進(jìn)行了評(píng)估。功能、電生理和形態(tài)學(xué)評(píng)估均顯示在體內(nèi)坐骨神經(jīng)恢復(fù)良好，且有髓纖維厚度和數(shù)量增加。此外，金納米復(fù)合材料通道中微血管的增加被證實(shí)，BMSC和SC負(fù)載釋放的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)生長(zhǎng)因子進(jìn)一步增強(qiáng)了功能再生。

3.3聚納米顆粒促進(jìn)脊髓損傷后的功能恢復(fù)

外傷性原發(fā)性脊髓損傷（SCI）導(dǎo)致低于損傷水平的癱瘓，與血行先天性免疫細(xì)胞浸潤(rùn)損傷的脊髓有關(guān)。甲基強(qiáng)的松龍已被用于減少SCI后的炎癥，但由于偏離靶點(diǎn)效應(yīng)的不利風(fēng)險(xiǎn)-效益比而停用。在Jonghyuck等[19]的研究中，靜脈注射給藥的聚（乳酸共聚物）納米顆粒被循環(huán)的單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞內(nèi)在化，根據(jù)細(xì)胞的理化特性而不是活性藥物成分重新編程細(xì)胞，以顯示改變的生物分布、基因表達(dá)和功能。損傷內(nèi)觀察到約80%的納米顆粒正性作用于免疫細(xì)胞，這表明，納米顆粒提供了一個(gè)平臺(tái)，以良好的風(fēng)險(xiǎn)-效益比限制急性炎癥和組織破壞，從而形成一個(gè)支持再生和功能恢復(fù)的再生微環(huán)境。這些顆?？赡軕?yīng)用于創(chuàng)傷和其他潛在的炎癥疾病。

在Yuanyuan等[20]的研究中，開(kāi)發(fā)了一種以碳納米纖維（CNF）復(fù)合材料為記錄電極的微型全聚合物神經(jīng)探針，采用可伸縮熱拉伸工藝。在原位CNF單向排列熱拉伸過(guò)程中可以實(shí)現(xiàn)，這有助于大幅度提高電導(dǎo)率2個(gè)數(shù)量級(jí)的傳統(tǒng)聚合物電極，同時(shí)仍然保持腦組織的機(jī)械順應(yīng)性。由此產(chǎn)生的神經(jīng)探針具有一個(gè)微型的足跡，包括一個(gè)與單個(gè)神經(jīng)元相當(dāng)?shù)妮^小的記錄位置，并保持了能夠捕捉神經(jīng)活動(dòng)的阻抗。此技術(shù)可以應(yīng)用于基本的慢性電生理研究以及神經(jīng)康復(fù)應(yīng)用的臨床實(shí)施。

4應(yīng)用前景

納米材料在神經(jīng)生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)和修復(fù)中的作用是相輔相成的。隨著生物醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，納米材料群體的神經(jīng)毒理學(xué)效應(yīng)的系統(tǒng)性、開(kāi)創(chuàng)性研究仍將是神經(jīng)納米領(lǐng)域的關(guān)鍵。

在本文中研究人員通過(guò)科學(xué)設(shè)計(jì)的納米結(jié)構(gòu)在神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)、修復(fù)方面都取得了顯著的成果，但仍然存在著許多未知的挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)是非常開(kāi)放的，不斷迎接挑戰(zhàn)、解決問(wèn)題，將有助于研究人員不斷取得成功。

參考文獻(xiàn)

[1]Mian Wang， Mi Gujie， Shi Di， et al. Nanotechnology and Nanomaterials for Improving Neural Interfaces [J]. ADVANCED FUNCTIONAL MATERIALS， 2018， 28（170090512SI）.

[2]Silvia Marchesan， Ballerini Laura， Prato Maurizio. Nanomaterials for stimulating nerve growth[J]. Science （American Association for the Advancement of Science）， 2017， 356（6342）： 1010-1011.

[3]Sung-Young Park， Choi Dong-Shin， Jin Hye-Jun， et al. PolarizationControlled Differentiation of Human Neural Stem Cells Using Synergistic Cues from the Patterns of Carbon Nanotube Monolayer Coating[J]. ACS NANO， 2011， 5（6）： 4704-4711.

[4]Yun Qian， Yuan Wei-En， Cheng Yuan， et al. Concentrically Integrative Bioassembly of a Three-Dimensional Black Phosphorus Nanoscaffold for Restoring Neurogenesis， Angiogenesis， and Immune Homeostasis[J]. NANO LETTERS， 2019， 19（12）： 8990-9001.

[5]Fabrizio Gelain， Panseri Silvia， Antonini Stefania， et al. Transplantation of Nanostructured Composite Scaffolds Results in the Regeneration of Chronically Injured Spinal Cords[J]. ACS NANO， 2011， 5（1）： 227-236.

[6]Corinna Schilling， Mack Thomas， Lickfett Selene， et al. SequenceOptimized Peptide Nanofibers as Growth Stimulators for Regeneration of Peripheral Neurons[J]. ADVANCED FUNCTIONAL MATERIALS， 2019， 29（180911224）.

[7]Tong Wu， Xue Jiajia， Xia Younan. Engraving the Surfaceof Electrospun Microfibers with Nanoscale Grooves Promotes the Outgrowth of Neurites and the Migration of Schwann Cells [J].ANGEWANDTECHEMIE-INTERNATIONALEDITION， 2020，59（36）： 15626-15632.

[8]Jiajia Xue， Wu Tong， Qiu Jichuan， et al. Promoting Cell Migration and Neurite Extension along Uniaxially Aligned Nanofibers with Biomacromolecular Particles in a Density Gradient[J]. ADVANCED FUNCTIONAL MATERIALS， 2020， 30（200203140）.

[9]Alessandra Fabbro， Villari Ambra， Laishram Jummi， et al. Spinal Cord Explants Use Carbon Nanotube Interfaces To Enhance Neurite Outgrowth and To Fortify Synaptic Inputs[J]. ACS NANO， 2012， 6（3）： 2041-2055.

[10]Rebecca Robinson， Viviano Stephen-R， Criscione Jason-M， et al. Nanospheres Delivering the EGFR TKI AG1478 Promote Optic Nerve Regeneration： The Role of Size for Intraocular Drug Delivery[J]. ACS NANO， 2011， 5（6）： 4392-4400.

[11]Tianyu Ye， Lai Yanqiu， Wang Zhenya， et al. Precise Modulation of Gold Nanorods for Protecting against Malignant Ventricular Arrhythmias via Near-Infrared Neuromodulation [J]. ADVANCED FUNCTIONAL MATERIALS， 2019， 29（190212836）.

[12]Ashlyn-T Young， Cornwell Neil， Daniele Michael-A. Neuro-Nano Interfaces： Utilizing Nano-Coatings and Nanoparticles to Enable Next-Generation Electrophysiological Recording， Neural Stimulation，and Biochemical Modulation [J].ADVANCED FUNCTIONAL MATERIALS， 2018， 28（170023912SI）.

[13]Meir Goldsmith， Abramovitz Lilach， Peer Dan. Precision Nanomedicine in Neurodegenerative Diseases[J]. ACS NANO， 2014， 8（3）： 1958-1965.

[14]Pouria Fattahi， Yang Guang， Kim Gloria， et al. A Review of Organic and Inorganic Biomaterials for Neural Interfaces [J]. ADVANCED MATERIALS， 2014， 26（12）： 1846-1885.

[15]Xuan Chen， Ge Xuemei， Qian Yun， et al. Electrospinning Multilayered Scaffolds Loaded with Melatonin and Fe（3）O（4）Magnetic Nanoparticles for Peripheral Nerve Regeneration[J]. ADVANCED FUNCTIONAL MATERIALS， 2020， 30（200453738）.

[16]Liming Li， Xiao Bing， Mu Jiafu， et al. A MnO2 Nanoparticle-DottedHydrogelPromotesSpinalCordRepairviaRegulatingReactive Oxygen Species Microenvironment and Synergizing with Mesenchymal Stem Cells[J]. ACS NANO， 2019， 13（12）： 14283-14293.

[17]Jonathan-M Zuidema， Dumont Courtney-M， Wang Joanna， et al. Porous Silicon Nanoparticles Embedded in Poly（lactic-co-glycolic acid） Nanofiber Scaffolds Deliver Neurotrophic Payloads to Enhance Neuronal Growth[J]. ADVANCED FUNCTIONAL MATERIALS， 2020， 30（200256025）.

[18]Yun Qian， Song Jialin， Zheng Wei， et al. 3D Manufacture of Gold Nanocomposite Channels Facilitates Neural Differentiation and Regeneration [J].ADVANCED FUNCTIONAL MATERIALS， 2018， 28（170707714）.

[19]Jonghyuck Park， Zhang Yining， Saito Eiji， et al. Intravascular innate immune cells reprogrammed via intravenous nanoparticles to promote functional recovery after spinal cord injury [J].PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA，2019，116 （30）： 14947-14954.

[20]Yuanyuan Guo， Jiang Shan， Grena Benjamin-J-B， et al. Polymer CompositewithCarbonNanofibersAligned duringThermalDrawing as a Microelectrode for Chronic Neural Interfaces [J]. ACS NANO， 2017， 11（7）： 6574-6585.