黎 毅，范 琴，姚 艷，李 娜，王樹堅

（曲靖市婦幼保健院，曲靖 655000）

扁平疣（verruca planae）是一種由人類乳頭瘤病毒（human papillomavirus, HPV）引起的傳染性皮膚病，好發(fā)于兒童及青少年，男女發(fā)病率無顯著差異，主要通過密切接觸傳播，兒童發(fā)病率約為2%～20%［1］。扁平疣以皮色或褐色、散在或群集的扁平角化性丘疹為特征，好發(fā)于面部、手臂等暴露部位，其中面部扁平疣主要由3型和10型HPV引起［2］，有一定的損容性。其主要依靠臨床表現(xiàn)確診，必要時可通過刮取皮膚表面過度角化的碎片來進行確診，病理活檢也具有一定的參考價值。雖然扁平疣在2年內(nèi)有60%的幾率可自行緩解，但在部分人群中即使經(jīng)過治療也可持續(xù)數(shù)年，并引起患者顯著的社會心理學(xué)效應(yīng)。本研究旨在介紹近年來常用于治療扁平疣的部分藥物及光電療法，以促進扁平疣治療方案的選擇。

1 藥物

1.1 抗病毒藥物

1.1.1 重組人α-2b干擾素注射液

重組人α-2b干擾素注射液是利用攜帶有人白細(xì)胞干擾素α-2b基因質(zhì)粒的重組假單胞菌生產(chǎn)的，具有廣譜抗病毒的作用，系統(tǒng)應(yīng)用可抑制HPV病毒的復(fù)制及疣體細(xì)胞的增殖，并且可以調(diào)節(jié)宿主的免疫功能［3］。其皮損內(nèi)注射可引起局部皮損的非特異性炎癥反應(yīng)，從而對靶細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。Scott等［4］的研究表明，高純度的干擾素局部注射可導(dǎo)致強烈的局部炎癥反應(yīng)持續(xù)超過24 h。

1.1.2 兒茶素E

兒茶素E（sinecatechins）是一種從綠茶當(dāng)中提取的兒茶素軟膏，2006年由美國食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)使用。其抗病毒的作用主要依賴于其強大的抗氧化作用，并且它可以滲透進表皮細(xì)胞內(nèi)干擾病毒的黏附［5］。兒茶素E的主要活性成分之一——兒茶素，可通過阻礙抗凋亡病毒蛋白E6及E7的活動誘導(dǎo)HPV感染細(xì)胞凋亡［6］。因此，兒茶素E可以重建HPV感染細(xì)胞的凋亡機制。

1.2 免疫調(diào)節(jié)劑

1.2.1 咪喹莫特

咪喹莫特其實并不是真正的抗病毒藥物，其主要通過增強機體對人類乳頭瘤病毒的免疫反應(yīng)而發(fā)揮作用。咪喹莫特能刺激外周血單核細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞分泌α-干擾素、腫瘤壞死因子和白細(xì)胞介素-1、6、8等細(xì)胞因子［7］。這些細(xì)胞因子通過細(xì)胞毒性作用刺激局部免疫反應(yīng)作用于人類乳頭瘤病毒，但并不造成組織損傷?？紤]到藥物的穿透程度，Niiyama等［8］預(yù)測位于面部的、越薄的皮損效果越佳。

1.2.2 卡介菌多糖核酸

卡介菌多糖核酸（the bacillus calmette-guerin polysaccharide nucleic acid, BCG-PSN）是一種由美國食品及藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)的可用于治療慢性支氣管炎、流感及哮喘的免疫調(diào)節(jié)劑［9］?？ń榫嗵呛怂嵋膊皇钦嬲饬x上的抗病毒藥物，它是一種新型的免疫調(diào)節(jié)劑，可以激活單核-巨噬細(xì)胞，通過增強自然殺傷細(xì)胞的功能來提高機體的免疫力，從而達(dá)到抗病毒的目的。

1.2.3 胸腺肽

胸腺肽（thymosin）主要由胸腺組織分泌而來，臨床上常用的胸腺肽是提取自小牛胸腺的小分子多肽。胸腺肽是一種免疫調(diào)節(jié)劑，具有調(diào)節(jié)和增強機體免疫功能的作用，通過刺激外周血T淋巴細(xì)胞釋放各種炎性因子，同時上調(diào)T淋巴細(xì)胞表面細(xì)胞因子受體的水平，以此來調(diào)節(jié)機體的免疫功能。張?zhí)鸬龋?0］研究發(fā)現(xiàn)，胸腺肽可刺激Th輔助細(xì)胞，從而增強淋巴細(xì)胞的吞噬作用。

1.3 抗有絲分裂的藥物

5-氟尿嘧啶、足葉草脂、博來霉素、維A酸類等抗有絲分裂的藥物均可抑制HPV感染細(xì)胞的細(xì)胞核分裂和DNA合成，從而阻止細(xì)胞分裂，誘導(dǎo)細(xì)胞壞死。上述藥物對扁平疣有一定的療效，但是其常常復(fù)發(fā)，多發(fā)性皮損患者的復(fù)發(fā)率更高［2］。

1.4 中藥

中醫(yī)認(rèn)為扁平疣多屬內(nèi)虛，復(fù)外感風(fēng)熱毒邪，氣血失和，凝聚肌膚，或肝旺血燥、筋氣不榮，或濕熱蘊結(jié)、氣血淤滯所致［11］。目前常用的治療扁平疣的方劑包括平肝活血方、治疣湯、馬齒莧合劑等，板藍(lán)根注射液及柴胡注射液也常用于扁平疣的治療。

2 光動力療法

從上個世紀(jì)起，光動力療法（photodynamic therapy,PDT）作為一種新技術(shù)已嘗試用于扁平疣的治療當(dāng)中。據(jù)Fabbrocini等［12］的報道，當(dāng)傳統(tǒng)的治療方法失敗時，局部外敷20%的氨酮戊酸（aminolevulinic acid, ALA）行PDT是一種有效的可行方法。尤其對于面部難治性扁平疣患者，3～4次光動力治療即可完全清除皮損［13］。PDT治療扁平疣的副作用較小，在治療過程中可能有輕微的瘙癢、刺痛、滲液、結(jié)痂，1～2 d后即可緩解，無明顯的色沉及瘢痕形成［14］。部分研究［15-17］將PDT用于免疫抑制的未成年患者，取得了良好的效果，并且沒有留下嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、艾滋病、器官移植等免疫功能有問題的患者可以考慮采用PDT。PDT的皮損清除率與光敏劑濃度無關(guān)，皮色的皮損對PDT的治療反應(yīng)較好。Li等［18］的研究同時表明，ALA治療扁平疣患者的最佳濃度為10%，在此濃度的基礎(chǔ)上可獲得較好的治療效果，并且出現(xiàn)副作用的概率較低。也有研究認(rèn)為，光敏劑濃度的選擇主要跟地理差異有關(guān)，國內(nèi)多使用10%的ALA治療扁平疣，而國外主要選擇20%的ALA，至于產(chǎn)生這種差異的原因則有待進一步的研究［19］。

3 激光治療

3.1 CO2激光及CO2點陣激光

3.1.1 CO2激光

1970年，CO2激光（carbon dioxide laser）首次應(yīng)用于皮膚疾病。由于其可連續(xù)地提供有效的功率和能量密度，在國內(nèi)外首次掀起了激光醫(yī)療熱潮。CO2激光具有高定向、高亮度、高單色等激光的共同特點，其輸出波長為10 600 nm，處于水的強吸收帶，因此CO2激光的作用是非選擇性的，所造成的組織損傷取決于激光的功率、組織的熱傳導(dǎo)性和激光作用的時間。扁平疣的激光治療既往首選CO2激光，根據(jù)疣體大小，選擇合適的功率直接汽化或碳化皮損。丁小潔等［20］使用CO2激光治療扁平疣，結(jié)果顯示192例患者總有效率可達(dá)92%，平均治療次數(shù)為1.72次。在不同的研究中，使用CO2激光治療扁平疣的治愈率為52%～64%。近年來，由于CO2激光治療扁平疣的不良反應(yīng)頻發(fā)（包括色素改變、感染及延遲愈合、瘢痕、焦痂等），CO2激光已不再作為扁平疣的首選治療。

3.1.2 CO2點陣激光

點陣技術(shù)于2005年由Roxy Anderson提出。采用特定技術(shù)將激光的光斑縮小成許多直徑為70～100 μm的微小光斑，使其呈像素分布，占治療區(qū)域總面積的10%～20%，CO2點陣激光基于此原理而產(chǎn)生。CO2點陣激光屬于剝脫性點陣激光，可去除部分皮膚，誘導(dǎo)真皮層膠原再生和表皮再生，目前主要用于治療痤瘡瘢痕、細(xì)小皺紋和毛孔粗大等問題。近年來，CO2點陣激光亦被用于扁平疣的治療當(dāng)中，通常與PDT聯(lián)合進行治療。姜群群等［21］的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)3次聯(lián)合治療后有93.8%的患者的癥狀可獲得完全緩解。

3.2 脈沖染料激光

585 nm 及 595 nm 脈沖染料激光（pulsed dye laser,PDL）曾成功地治愈過蜘蛛痣、紅色的痤瘡瘢痕以及扁平疣。這可能與脈沖激光對氧合血紅蛋白的選擇性光熱作用相關(guān)，其選擇性作用于疣體真皮乳頭層的微毛細(xì)血管，通過破壞血管達(dá)到消除疣體的目的［22］。PDL與冷凍療法和CO2激光相比，疼痛感較輕，副作用較少，治療效果也相對較好［23-24］。目前PDL用于治療扁平疣的研究較少，主要受PDL的費用、治療次數(shù)及疼痛的限制。國外僅有8篇PDL治療扁平疣的相關(guān)報道，其治愈率從14%到100%不等［25］。

3.3 532 nm倍頻Q開關(guān)激光

532 nm激光主要用于色素較深的扁平疣。倍頻KTP Nd:YAG激光穿透表皮直接作用于疣體基底存在的色素顆粒，色素顆粒吸收能量瞬間發(fā)生爆破，對疣體起直接破壞作用。王瓊玉等［26］研究認(rèn)為，倍頻KTP Nd:YAG激光還可直接殺滅HPV，同時激活局部免疫系統(tǒng)，對扁平疣起抑制作用。并且黑素顆粒的脈寬高于周圍組織的脈寬，在去除色素的同時，不會損傷周圍的正常組織。Maranda等［2］的研究報道，6例扁平疣患者使用倍頻KTP ND:YAG激光治療后，隨訪6個月發(fā)現(xiàn)無復(fù)發(fā)、色沉及皮膚紋理改變的情況。但國內(nèi)部分研究認(rèn)為，532 nm激光波長較短，穿透深度較淺，對于角化性皮損或者較厚的扁平疣皮損治療效果可能不佳［27］。

3.4 2 940 nm ER:YAG 激光

鉺激光是一種固體激光，其波長為2 940 nm，正好位于水的最高吸收峰值。人的皮膚組織含有大量的水份，因此表皮對鉺激光吸收率很高，而表皮基底層含有大量的黑素細(xì)胞及黑素顆粒，這就導(dǎo)致真皮層及皮下組織對此波長光的吸收率較低。在使用鉺激光治療皮膚疾患時只會引起皮膚的微剝脫，且對真皮膠原纖維有一定的熱刺激作用，這就意味著鉺激光引起皮膚留下色沉、瘢痕等問題的概率較?。?7］。鉺激光對皮膚只有微剝脫作用，因此在選擇該激光對扁平疣進行治療時，要求皮損的厚度不宜過厚，也可聯(lián)合其他治療手段對扁平疣進行治療。Song等［28］的研究報道，2 940 nm ER:YAG激光聯(lián)合PDT在扁平疣的治療中取得了顯著的成效，用鉺激光先磨除部分病損皮膚可促進光動力的效能。

4 強脈沖光

強脈沖光（intense pulsed light, IPL）是一種非相干的寬譜光，波長多為500～1 200 nm，因此其覆蓋了多種靶色基的吸收峰值，包括黑色素、血紅蛋白、水等。IPL治療扁平疣的機理尚不清楚，既往國內(nèi)外用IPL治療扁平疣的文獻較少。王瓊玉等［26］曾使用560 nm IPL治療頑固性扁平疣，認(rèn)為基底層黑色素能通過選擇性光熱作用產(chǎn)生破壞疣體的作用，IPL治療扁平疣的效果欠佳，與Q開關(guān)ND:YAG激光相比，其治療的次數(shù)更多。薛文群等［29］使用IPL治療扁平疣時聯(lián)合了5-氨基酮戊酸，Zhang等［30］使用IPL治療扁平疣時聯(lián)合了BCG-PSN，兩者的研究均表明IPL治療扁平疣是有效的。

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5 總結(jié)與展望

近年來，隨著醫(yī)療科學(xué)技術(shù)的迅速發(fā)展，研究者們對扁平疣的治療創(chuàng)新了多種技術(shù)途徑。在對患者進行治療方式的選擇時需要根據(jù)皮損的類型、部位、厚薄及患者的年齡、疼痛耐受、經(jīng)濟承擔(dān)能力、美容需求等多個方面進行綜合考慮。如扁平疣呈淡粉色的患者可以選用PDL進行治療，如呈棕色或褐色、厚度較薄的皮損可以選用532 nm倍頻KTP Nd:YAG激光進行治療。免疫耐受及難治性、復(fù)發(fā)性扁平疣的青少年患者可選擇疼痛感較低、不良反應(yīng)較少的PDT聯(lián)合胸腺肽、卡介菌多糖核酸等免疫調(diào)節(jié)劑進行治療。而對外觀及體驗感要求高的患者可以采取聯(lián)合治療，如IPL或者2 940 nm ER:YAG激光聯(lián)合PDT，既可以達(dá)到美容的效果，亦可以達(dá)到較好的療效。皮損較厚且經(jīng)濟承受能力不高的年紀(jì)較大的患者可以采取CO2激光聯(lián)合外用藥物的方式進行治療。

扁平疣病程長，病情頑固，復(fù)發(fā)率高，好發(fā)于免疫力低下的患者，常常給患者帶來生理及心理的負(fù)擔(dān)。目前扁平疣的治療手段較多，在治療過程當(dāng)中，需要根據(jù)患者的具體情況制定個體化策略，以期盡量減短患者的誤工期，減輕不良反應(yīng)的發(fā)生。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的藥物及光電治療已投入扁平疣的治療當(dāng)中，相信在不遠(yuǎn)的將來，我們可以對扁平疣的治療作出更好的決策。