肖 靜，蘭 雨，閻 琳，張明博，張 艷，謝 芳，宋 青， 羅渝昆，唐 杰

1南開大學醫(yī)學院，天津300071

2中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心超聲診斷科，北京100853

甲狀腺乳頭狀癌 （papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲狀腺癌中最常見的病理類型，占甲狀腺癌的85%～90%[1]。過去幾十年PTC在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率呈不斷上升趨勢，我國每年以20%的速度增長[1]。目前PTC的傳統(tǒng)治療方式為手術，然而手術可引起嚴重并發(fā)癥，如持續(xù)性喉返神經(jīng)損傷、甲狀旁腺功能減退等，從而影響患者的生活質(zhì)量[2]。近年熱消融技術因其微創(chuàng)、安全有效等優(yōu)勢在甲狀腺腫瘤治療中發(fā)揮著越來越大的作用。目前熱消融對甲狀腺癌的治療主要局限于甲狀腺微小乳頭狀癌 （papillary thyroid microcarcinoma， PTMC）[3-5]， 并且取得了較好的療效；然而，關于熱消融治療T1bN0M0期PTC中的相關報道罕見。本研究主要探討超聲引導下射頻消融 （radiofrequency ablation，RFA） 治療T1bN0M0期PTC的短期療效，從而為不適合手術切除患者或拒絕手術患者提供一種備選治療方案。

對象和方法

對象回顧性分析2014年4月至2019年1月在中國人民解放軍總醫(yī)院行超聲引導下RFA治療的PTC患者，入組標準為：（1）甲狀腺實質(zhì)內(nèi)單發(fā)結(jié)節(jié)，最大徑為1～2 cm；（2）影像學檢查無甲狀腺被膜外侵犯，無頸部淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移；（3）消融前經(jīng)超聲引導下穿刺活檢證實為PTC； （4）隨訪時間至少12個月；（5）患者要求消融治療或因手術麻醉風險高等不適合手術者。排除標準為：（1）患者有嚴重心肺疾病、凝血功能障礙等；（2）消融前超聲引導下穿刺活檢證實為侵襲亞型PTC或其他類型腫瘤；（3）消融前超聲檢查顯示頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或甲狀腺被膜外侵犯；（4）隨訪時間小于12個月。最終共納入89例患者，其中男16例、女73例，平均年齡為 （41.6±10.1） 歲 （21～72歲）。 所有患者穿刺及消融前均簽署知情同意書。本研究通過中國人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會批準 （編號：S2019-211-01）。

消融前評估所有患者消融前均行超聲和超聲造影檢查 （contrast-enhanced ultrasonography，CEUS）， 使用儀器如下：西門子512超聲診斷儀，探頭中心頻率為7 MHz；西門子S2000超聲診斷儀，探頭中心頻率為8 MHz；邁瑞Resona 7超聲診斷儀，探頭頻率為5.6～10 MHz。二維超聲測量結(jié)節(jié)大小并計算體積，體積 （ml）計算公式為： 長 （cm）×寬（cm）×高（cm）×0.524。CEUS觀察甲狀腺結(jié)節(jié)的增強模式以及甲狀腺被膜的連續(xù)性。

消融治療過程使用德國Olympus公司生產(chǎn)的Celon AG型射頻消融系統(tǒng)，雙極射頻針100-T15，電極裸區(qū)長度為15 mm。消融過程中應用西門子512超聲診斷儀進行超聲引導，探頭中心頻率為7 MHz。

患者取仰臥位，頸部后伸。常規(guī)消毒鋪巾，1%鹽酸利多卡因局部麻醉。如腫瘤與氣管、食管、喉返神經(jīng)等重要結(jié)構之間的距離＜5 mm時，將生理鹽水和1%鹽酸利多卡因的混合液注入甲狀腺被膜周圍以形成至少1 cm的隔離帶，從而防止鄰近重要結(jié)構受到熱損傷。超聲引導下將18 G射頻針置入結(jié)節(jié)深部，設定輸出功率為3 W，啟動射頻儀，開始消融。如果5～10 s內(nèi)射頻針尖端瞬時未形成高回聲帶，則提高輸出功率。消融過程使用經(jīng)峽部入路的移動消融法。為了防止腫瘤的殘留或復發(fā)，采用擴大消融法，即強回聲的覆蓋范圍超過腫瘤邊界至少3 mm[6]。消融后即刻行CEUS檢查，如有殘留，及時補充射頻消融；如消融區(qū)無增強范圍完全超過原病灶范圍終止消融。消融后密切觀察1～2 h，無聲音嘶啞、局部出血等并發(fā)癥時方可離開。

隨訪消融術后1、3、6、12個月及隨后每半年行超聲和CEUS檢查。測量消融灶大小，并計算體積及體積縮小率 （volume reduction rate，VRR）；VRR（%）=（消融前體積-隨訪時體積）/消融前體積×100%。CEUS觀察消融灶內(nèi)有無增強評估是否消融完全及有無復發(fā)。消融術后3～6個月時對消融灶中心部、消融灶邊緣處及消融灶鄰近正常甲狀腺組織隨機行超聲引導下粗針穿刺活檢 （每部位各1針）以排除復發(fā)。隨訪時還重點觀察頸部有無可疑淋巴結(jié)，一旦發(fā)現(xiàn)行超聲引導下穿刺活檢明確診斷。所有患者每隔1年行胸部CT檢查以排除遠處轉(zhuǎn)移。

統(tǒng)計學處理采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)±標準差表示，計數(shù)資料用n（%）表示。消融前、后病灶體積變化配對樣本比較采用Wilcoxon符號秩和檢驗。各時間點與 “消融前”體積的比較應用Bonferroni法進行多重檢驗校正。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

射頻消融結(jié)果消融過程中平均消融時間為 （295.8±120.5） s（39～760 s）， 平均輸出功率為 （6.3±1.8）W （3～9 W）， 平均總能量為 （1.8±0.8） KJ（0.2～5.5 KJ）。術后即刻CEUS顯示所有腫瘤完全消融。

療效評估平均隨訪時間為 （18.8±7.3）個月（12～48個月）。 消融前病灶體積為 （0.74±0.38） ml，消融后即刻和1個月體積分別為 （2.52±1.21）ml和（1.11±0.56）ml，與消融前體積相比顯著增大 （Z=-8.193， P＜0.0001； Z=-5.217， P＜0.0001）； 消融后3個月體積為 （0.61±0.39）ml，與消融前體積相比顯著縮小 （Z=-3.397，P=0.0001）；隨后消融灶體積不斷縮小，消融后6、12、18、24、30個月體積分別為 （0.28 ±0.25） ml、 （0.12 ±0.17） ml、 （0.06 ±0.12） ml、 （0.03 ±0.05） ml、 （0.005 ±0.015） ml，與消融前體積相比差異有統(tǒng)計學意義 （Z=-6.984，P＜0.0001； Z=-7.528， P＜0.0001； Z=-5.303，P＜0.0001； Z=-4.015， P＜0.0001； Z=-2.803，P=0.005），經(jīng)Bonferroni法校正后各隨訪點差異仍有統(tǒng)計學意義。

消融術后1、3、6、12、18、24、30個月的VRR分別為 （-76.9±129.1）%、 （6.5±75.3）%、 （58.5±43.2）%、 （82.0±28.0）%、 （89.0±20.5）%、 （93.2±12.0）%、（99.2±2.3）%。VRR在術后1個月時為負值，3個月時變?yōu)檎?，且不斷增大。隨訪期間，共有38個消融灶 （42.7%）消失 （圖1）。消融術后3個月1例 （1.1%）患者同側(cè)頸部Ⅳ區(qū)發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)，超聲引導下穿刺活檢證實為轉(zhuǎn)移；術后6個月對消融灶進行穿刺時2例 （2.2%）患者消融灶周邊發(fā)現(xiàn)惡性細胞。隨后對這3例患者成功地進行了RFA治療。

圖1 射頻消融治療甲狀腺乳頭狀癌的超聲圖像Fig 1 Ultrasonography of papillary thyroid cancer before， during， and after radiofrequency ablation

并發(fā)癥消融過程順利，未出現(xiàn)喉返神經(jīng)損傷、甲狀旁腺功能減退、腫瘤破裂等嚴重并發(fā)癥，無血腫、皮膚燒傷等輕微并發(fā)癥的發(fā)生。消融術后有2例患者訴有疼痛，口服止痛藥后緩解。

討 論

近幾十年PTC的發(fā)病率不斷增加，但其預后較好（10年生存率高達98%），且死亡率保持不變 （約為0.5/10萬）[7-8]。因PTC為惰性腫瘤，其治療方式存在爭議。目前PTC的傳統(tǒng)治療方式為外科手術，然而手術過程中有可能損傷喉返神經(jīng)及甲狀旁腺[9]，從而降低患者的生活質(zhì)量。為了減少不必要的手術治療，日本和美國甲狀腺指南建議對低危的PTMC進行主動監(jiān)測[10-11]。然而，有研究顯示主動監(jiān)測過程中8%的PTMC增大以及3%的PTMC發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[12]，這增加了患者的心理負擔。

近年來超聲引導下熱消融技術因其微創(chuàng)、安全有效等優(yōu)勢得到了甲狀腺結(jié)節(jié)患者的認可，并且有專家共識提議將熱消融技術作為甲狀腺良性結(jié)節(jié)的一線治療方法[13]。多項研究顯示超聲引導下熱消融治療甲狀腺癌是安全有效的[3-5]，并且取得了良好的效果，然而其適用范圍僅局限于低危PTMC（即T1aN0M0 PTC），不包括T1bN0M0期PTC。一項長期的研究顯示T1aN0M0期和T1bN0M0期PTC進展率無差異[14-15]，且兩者的預后相似[12]。基于此，本研究設想超聲引導下RFA治療T1bN0M0期PTC也有可能取得良好的療效。

Kim等[16]的研究表明RFA可以安全、有效地治療低風險的小PTC，而不僅僅局限于PTMC。然而，Kim等[16]的研究對象為不適合手術的老年患者，且只有2例患者為T1b期PTC。本研究主要評估了89例T1bN0M0期PTC患者RFA治療后的短期療效。RFA治療后12個月時，消融灶的VRR為82.0%，與PTMC（96%）[3]相比偏低，其主要原因可能為T1b期PTC的消融灶范圍明顯大于PTMC，機體需要更長時間進行吸收。至末次隨訪時，42.7%的消融灶消失，而VRR高達99.2%。研究顯示RFA治療甲狀腺疾病的總并發(fā)癥發(fā)生率為3.5%，嚴重并發(fā)癥發(fā)生率為1.6%[17]，而本研究僅有2例 （2.2%）患者訴有疼痛，未出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥。研究表明T1b期PTC患者甲狀腺全切術后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和復發(fā)率分別為7%和3.8%[18]，而本研究消融術后患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和復發(fā)率低于甲狀腺全切術后患者，分別為1.1% （1/89） 和2.2% （2/89）。2例復發(fā)患者均為青年女性，其原發(fā)病灶大小為1.4 cm和1.7 cm，BRAFV600E基因均突變，消融前超聲顯示病灶邊界不清，形態(tài)欠規(guī)則，內(nèi)可見多發(fā)點狀強回聲，CEUS呈高增強和不均勻等增強，首次消融時總能量分別為0.2和2.0 KJ，病灶分別在二次消融后12個月和8個月消失。

除了回顧性研究固有的局限性外，本研究還存在以下局限性。與甲狀腺全切相比，超聲引導下RFA會漏掉隱匿性腫瘤和微小轉(zhuǎn)移灶。本研究樣本量偏小、隨訪時間短、隨訪后期失訪人數(shù)過多，因此，超聲引導下RFA治療T1bN0M0期PTC的療效還需要大樣本多中心的前瞻性研究進一步驗證。

綜上，本研究結(jié)果表明超聲引導下RFA對T1bN0M0期PTC的治療安全有效。對于不適合手術或拒絕手術的T1bN0M0患者，可作為外科手術的一種替代方法。