夏 敏 ，陳光斌 ，敖 鋒

(1.湖北醫(yī)藥學(xué)院，湖北 十堰 442000；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院 十堰市人民醫(yī)院放射影像中心，湖北 十堰 442000； 3.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院 十堰市人民醫(yī)院放射影像研究所，湖北 十堰 442000)

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是常見的老年神經(jīng)變性疾病之一，隨著全球進(jìn)入老齡化社會(huì)，PD患病率隨之升高。我國65歲以上人群患病率約1.7%[1],有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)我國PD患病人數(shù)將從2005年199萬人上升至2030年的494萬人，至2030年全球PD患病人數(shù)約867萬[2]，因此帕金森病的早預(yù)防、早診斷、早治療成為目前全球健康的重點(diǎn)問題。患者的發(fā)病會(huì)經(jīng)歷臨床前期、前驅(qū)期及臨床期，直至患者出現(xiàn)不自主震顫、肌肉僵硬、動(dòng)作緩慢、姿勢(shì)不穩(wěn)等典型癥狀時(shí)，病程可長達(dá)20年[3-4]。這期間病情不可逆發(fā)展，患者出現(xiàn)情緒、睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀，長期服用藥物產(chǎn)生耐藥性，加大劑量產(chǎn)生副作用，進(jìn)而出現(xiàn)開關(guān)現(xiàn)象、日內(nèi)波動(dòng)現(xiàn)象、異動(dòng)癥狀、劑末現(xiàn)象，最終出現(xiàn)凍結(jié)步態(tài)[5],甚至殘疾。帕金森病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜仍待闡明，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其與線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、蛋白異常聚集、腸道菌群紊亂、遺傳基因改變等有關(guān)[6]，最終導(dǎo)致中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性變性，殘存多巴胺能神經(jīng)元形成，主要成分為α-突出核蛋白的嗜酸性包涵體即路易小體(LB)。最終導(dǎo)致多巴胺及乙酰膽堿分泌失衡，以致出現(xiàn)一系列運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀。研究表明，早期患者通過全程康復(fù)管理、個(gè)體化藥物治療、適時(shí)選擇外科手術(shù)等綜合學(xué)科治療[7]，可提高治療效果、改善臨床癥狀甚至進(jìn)行正常運(yùn)動(dòng)及社交工作[8]。因此尋求有效且準(zhǔn)確的早期診斷方式，為臨床提供早期診斷方式并指導(dǎo)臨床進(jìn)行精準(zhǔn)外科治療具有重大意義。

近年來，磁共振彌散張量成像技術(shù)(Diffusion tensor imaging，DTI)不斷發(fā)展，使用基于體素的形態(tài)計(jì)量分析或基于區(qū)域的空間統(tǒng)計(jì)，將神經(jīng)纖維束功能狀態(tài)用數(shù)據(jù)等直觀方式呈現(xiàn)，是目前用于無創(chuàng)顯示腦白質(zhì)纖維束的重要方式。筆者對(duì)擴(kuò)散張量成像原理及近5年在PD早期診斷中的應(yīng)用做一綜述，為臨床使用DTI技術(shù)早期診斷并行早期治療提供依據(jù)，同時(shí)提出目前研究結(jié)果中的未知點(diǎn)，為日后相關(guān)研究提供新方向。

1 DTI原理簡(jiǎn)介

1.1 DTI技術(shù)發(fā)展進(jìn)程 DTI技術(shù)是彌散加權(quán)成像(Diffusion-weighted imaging,DWI)的進(jìn)一步發(fā)展。DWI以水分子高斯分布(即純自由水狀態(tài))為理論基礎(chǔ)，認(rèn)為活體組織內(nèi)水分子在各個(gè)方向上的運(yùn)動(dòng)概率相同，DWI在傳統(tǒng)自旋回波序列180°脈沖兩側(cè)添加一對(duì)方向相反，強(qiáng)度、時(shí)間相同的擴(kuò)散敏感梯度場(chǎng)[9-10]，通過檢測(cè)水質(zhì)子信號(hào)衰減程度反映水分子擴(kuò)散程度，用表觀擴(kuò)散系數(shù)(Apparent diffusion coefficient,ADC)定量評(píng)價(jià)被檢體素內(nèi)水分子擴(kuò)散受限的程度及方向，即彌散程度越大，信號(hào)降低越多，MRI圖像顯示為：ADC信號(hào)越低，DWI信號(hào)越高；因此在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可分析神經(jīng)纖維微觀結(jié)構(gòu)的改變[11]。

DTI認(rèn)為神經(jīng)纖維中的水分子由于受到細(xì)胞液理化性質(zhì)、細(xì)胞膜的滲透性等原因在不同方向上的擴(kuò)散概率不同，在神經(jīng)纖維中水分子多沿軸向運(yùn)動(dòng)，少數(shù)水分子沿徑向運(yùn)動(dòng)，即具有各向異性，故采用橢圓數(shù)學(xué)模型，更加符合活體組織水分子實(shí)際運(yùn)動(dòng)情況[12-13]。在技術(shù)上，DTI技術(shù)在DWI的基礎(chǔ)上施加6～55個(gè)擴(kuò)散敏感梯度場(chǎng)，使用更高的b值(擴(kuò)散敏感系數(shù))，在增加信噪比的基礎(chǔ)上減小微循環(huán)灌注的影響，同時(shí)通過纖維示蹤獲得三維空間信息，以直觀方式觀察神經(jīng)纖維受壓、稀疏、受損等情況。

1.2 DTI參數(shù)值意義 DTI常用參數(shù)指標(biāo)有：①表觀擴(kuò)散系數(shù)(Apparent diffusion coefficient,ADC)：定量評(píng)價(jià)被檢體素內(nèi)水分子擴(kuò)散能力；②部分各向異性指數(shù)(Fractional anisotraphy,FA)：反映體素內(nèi)水分子擴(kuò)散的各向異性程度，與白質(zhì)纖維束髓鞘完整性相關(guān)[14]，F(xiàn)A值越接近1，則越接近各向異性，當(dāng)FA值接近于0時(shí)，水分子的運(yùn)動(dòng)將是各向同性的，這表明腦白質(zhì)組織受損；③平均擴(kuò)散率(Mean diffusivity，MD):反映分子在各個(gè)彌散敏感梯度方向上位移的強(qiáng)度及阻力的整體情況，與方向無關(guān)，且與組織內(nèi)自由水的含量呈正比[15-16]，當(dāng)MD值增大，說明該組織不保留水分，細(xì)胞外的空間變大，提示組織變性；軸向擴(kuò)散率(AD)、徑向擴(kuò)散率(RD)分別由軸向(平行于纖維的長軸)和徑向(垂直)擴(kuò)散性相應(yīng)的特征向量值給出，表示不同方向水分子的擴(kuò)散程度；④相對(duì)各向異性分?jǐn)?shù)(Relative anisotraphy，RA):張量的各向異性程度與各向同性程度之間的比值，也代表各方向擴(kuò)散的標(biāo)準(zhǔn)差，能夠表示各向異性的分布情況；⑤容積比指數(shù)(VR):體現(xiàn)了以三個(gè)特征值(λ1、λ2、λ3)為軸的橢球體的體積與以平均擴(kuò)散率為半徑的球體體積的比值，VR的范圍從1到0，0表明各向異性最高；⑥局域各向異性(GA):是測(cè)量張量到最近各向同性張量的距離，GA是本征值指數(shù)反函數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)偏差，能夠提供白質(zhì)纖維更具體的損傷程度，目前研究多使用FA、ADC值定量評(píng)價(jià)神經(jīng)纖維解剖結(jié)構(gòu)的完整性，間接反映神經(jīng)纖維功能喪失程度。

2 DTI在早期PD研究進(jìn)展

2.1 早期PD腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變 彌散張量成像圖像定量分析是計(jì)算機(jī)輔助診斷和監(jiān)測(cè)帕金森病的重要手段，且目前已有研究[17]發(fā)現(xiàn)DTI診斷帕金森病的效率高于常規(guī)MRI，特別是在腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變中具有明顯價(jià)值。陳晨[18]應(yīng)用基于纖維束示蹤的空間統(tǒng)計(jì)方法(TBSS)對(duì)早期PD患者全腦白質(zhì)分析發(fā)現(xiàn)胼胝體、穹隆、前放射冠、上放射冠、后放射冠，內(nèi)外囊、丘腦后輻射、鉤束等多個(gè)腦區(qū)FA值降低，MD、AD、RD值升高，而這一結(jié)果也與其他研究[19-20]結(jié)果相同，Bergamino等[21]使用ROC曲線對(duì)不同參數(shù)進(jìn)行診斷效率評(píng)價(jià)時(shí)發(fā)現(xiàn)FA值敏感性高于MD值，但宋建萍學(xué)者[22]卻發(fā)現(xiàn)在雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束中MD值敏感性高于FA值；總結(jié)上述可以發(fā)現(xiàn)早期PD患者在出現(xiàn)典型運(yùn)動(dòng)障礙前即可出現(xiàn)腦白質(zhì)廣泛損傷，特別是在黑質(zhì)、胼胝體、扣帶束、顳葉皮質(zhì)等區(qū)域差異更為明顯[23-25]，且大部分腦區(qū)FA值敏感性明顯高于其他參數(shù)值；在Knossalla等[26]的研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)黑質(zhì)微結(jié)構(gòu)紊亂不對(duì)稱，Wang等[27]發(fā)現(xiàn)除了黑質(zhì)，紋狀體也存在雙側(cè)發(fā)展不對(duì)稱的結(jié)果，由此可見，帕金森病患者雙側(cè)腦白質(zhì)纖維的病變進(jìn)程不一致，并且發(fā)生病變的部位存在一定順序性。

2.2 早期PD合并非運(yùn)動(dòng)癥狀微結(jié)構(gòu)異常 帕金森患者除靜止性震顫、動(dòng)作遲緩、肌肉僵硬、步態(tài)不穩(wěn)等運(yùn)動(dòng)障礙外，在癥狀前階段會(huì)因皮層下及交感神經(jīng)變性而出現(xiàn)非運(yùn)動(dòng)癥狀如嗅覺障礙、睡眠障礙，認(rèn)知障礙、抑郁癥、冷漠等，且非運(yùn)動(dòng)癥狀比運(yùn)動(dòng)癥狀對(duì)患者的日常生活影響更大。有研究[28]應(yīng)用FA值分析發(fā)現(xiàn)早期PD合并嗅覺障礙(OB)患者小腦中腳、下縱束、下額枕束、右扣帶回與患者嗅覺測(cè)試結(jié)果呈正相關(guān)，同時(shí)有研究[29]發(fā)現(xiàn)嗅覺障礙的嚴(yán)重程度與年齡存在多重相關(guān)性。抑郁是PD最常見的非運(yùn)動(dòng)癥狀。Li及Hu等研究[30-31]發(fā)現(xiàn)：與非抑郁PD相比，抑郁PD患者的額葉及邊緣白質(zhì)完整性受損、皮質(zhì)-皮層下通路神經(jīng)纖維傳遞效率顯著降低，但在額葉-邊緣系統(tǒng)神經(jīng)纖維傳遞效率增高；總結(jié)來說，早期PD合并抑郁癥患者腦白質(zhì)完整性受到大規(guī)模破壞，這為我們了解PD患者合并抑郁癥的腦功能改變提供了基礎(chǔ)，這些發(fā)現(xiàn)可用于更好地了解PD抑郁的潛在機(jī)制。Gorges及Bledsoe等[32-33]研究發(fā)現(xiàn)PD合并認(rèn)知障礙患者胼胝體結(jié)構(gòu)連接性及功能明顯受損，皮質(zhì)纖維束網(wǎng)絡(luò)完整性逐漸破壞與認(rèn)知障礙嚴(yán)重性正相關(guān)；執(zhí)行功能障礙PD患者額頂葉白質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能明顯受損[34]，總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)可見，PD合并不同非運(yùn)動(dòng)癥狀，特定腦區(qū)會(huì)出現(xiàn)特征性改變。

2.3 早期PD患者DTI多模態(tài)研究 DTI技術(shù)使用二階模型反映神經(jīng)纖維完整性，但當(dāng)局部組織纖維束出現(xiàn)交叉雜亂時(shí)，無法識(shí)別多種纖維走向[35]，彌散峰度成像(DKI)可彌補(bǔ)DTI技術(shù)的這一缺陷，李燕等[36]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)黑質(zhì)平均峰度值(MK)特異性高于FA值。在DTI聯(lián)合磁敏感加權(quán)成(SWI)研究中發(fā)現(xiàn)，黑質(zhì)FA值聯(lián)合校正相位值(CP)對(duì)早期PD診斷價(jià)值明顯升高[37]，這一結(jié)果進(jìn)一步說明腦內(nèi)鐵沉積量的增加與PD發(fā)病機(jī)制有關(guān)[38]。孫崎元[39]對(duì)早期PD進(jìn)行多模態(tài)影像研究發(fā)現(xiàn)，定量磁敏感圖(QSM)觀察黑質(zhì)燕尾征診斷效能明顯高于DKI，但DKI成像[40]要求高場(chǎng)強(qiáng)以及最大b值≥2000 s/mm2，因此不適合臨床實(shí)際工作。綜上所述，日常在工作中，DTI聯(lián)合MRS技術(shù)對(duì)黑質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)時(shí)診斷效率更高，對(duì)于其他腦白質(zhì)區(qū)域的檢測(cè)目前尚無定論。

3 早期帕金森病DTI研究展望

分析總結(jié)相關(guān)PD早期DTI研究，我們可以提出以下假設(shè)：①從上述已有的研究結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，早期PD患者大腦白質(zhì)是否有雙側(cè)微結(jié)構(gòu)紊亂不同步的現(xiàn)象仍存在爭(zhēng)議，若存在不對(duì)稱的結(jié)果，是由于老年人群大腦白質(zhì)發(fā)展本就不平衡或是因病理改變而導(dǎo)致需要我們進(jìn)一步研究分析。②目前國內(nèi)多項(xiàng)研究局限于對(duì)FA、MD、ADC值的分析，且認(rèn)為FA值對(duì)早期PD檢出的敏感性明顯高于ADC；但是對(duì)其他參數(shù)如GA、RA、VR的研究較少，這些參數(shù)結(jié)果是否與正常群體有差異不得而知；若有差異，這些參數(shù)值的敏感性、特異性、準(zhǔn)確性的排序如何同樣有待研究。③多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)MD值升高，但也少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)MD降低的情況，這一差異在其他參數(shù)值中是否也有表現(xiàn)，而這一差異的出現(xiàn)是偶然或確實(shí)因大腦白質(zhì)病變引起需進(jìn)一步分析。④DTI技術(shù)可定量直觀分析神經(jīng)纖維束病變，但局限于數(shù)值變化的分析，缺少一致及標(biāo)準(zhǔn)化的功能狀態(tài)分析。⑤PD為全球性疾病，不同地區(qū)患病率明顯不同[41]，我們是否可以假設(shè)不同地區(qū)人群參數(shù)值結(jié)果也不同，以不同地區(qū)大數(shù)據(jù)為依據(jù)，進(jìn)而做到精準(zhǔn)早期診斷。⑥聯(lián)合不同腦功能成像技術(shù)，能夠不同程度提高早期PD診出率，以此達(dá)到早診斷早干預(yù)的臨床目標(biāo)。

4 小 結(jié)

本文從帕金森病流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)、DTI技術(shù)原理及其在早期PD中的診斷、治療等方面進(jìn)行綜述，為日后進(jìn)行相關(guān)研究提供了新思路、新方向。DTI技術(shù)以客觀數(shù)據(jù)變化表現(xiàn)神經(jīng)纖維束結(jié)構(gòu)完整性及功能喪失程度，進(jìn)而評(píng)估患者認(rèn)知、嗅覺、抑郁、行動(dòng)障礙等癥狀的嚴(yán)重程度，在病程進(jìn)展至晚期前進(jìn)行康復(fù)、藥物、外科手術(shù)等治療，延緩病程發(fā)展，改善患者生活質(zhì)量。總的來說，彌散張量成像因其無創(chuàng)、定量、三維顯示纖維束走形等特點(diǎn)在神經(jīng)影像學(xué)中具有重要作用，在PD早期診斷中具備一定價(jià)值，無創(chuàng)構(gòu)建神經(jīng)纖維束三維走形圖的同時(shí)進(jìn)行定量分析，評(píng)估神經(jīng)纖維微結(jié)構(gòu)異常，出現(xiàn)明顯運(yùn)動(dòng)障礙前進(jìn)行早期診斷，彌補(bǔ)了臨床上其他早期診斷技術(shù)重復(fù)性差、主觀影響大、無法定量分析等缺點(diǎn)。同時(shí)DTI能夠?yàn)榕R床進(jìn)行腦部深刺激(DBS)治療提供精確靶點(diǎn)，由此看來，DTI技術(shù)在早期PD的診斷及治療等相關(guān)臨床應(yīng)用中具有巨大潛能。但當(dāng)DTI圖示神經(jīng)纖維走向復(fù)雜時(shí)，DTI低階計(jì)算模型及低彌散系數(shù)在描述神經(jīng)纖維分叉及交叉時(shí)存在局限性，此時(shí)需要選擇高b值技術(shù)如彌散峰度成像(DKI)，或選擇多模態(tài)影像進(jìn)行早期診斷，如MRS、SWI等技術(shù)，即根據(jù)個(gè)體情況選擇不同診斷技術(shù)。