諶紅丹，金 鑫，崔艷南

（麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司，廣東珠海 519045）

1 化學(xué)藥物制劑處方設(shè)計(jì)的重要性及其基本過程

1.1 化學(xué)藥物制劑處方設(shè)計(jì)的重要性

藥物作為一種特殊的產(chǎn)品，在應(yīng)用于臨床時(shí)，必須要進(jìn)行處方設(shè)計(jì)，化學(xué)藥物制劑處方工藝就是使藥物加工生產(chǎn)成為適合治療或者預(yù)防相關(guān)疾病的形式。藥物制劑處方與藥物的臨床治療效果有著非常密切的關(guān)系。對(duì)于同一種藥物，不同的劑型或者相同的劑型條件下，其制備工藝或者輔料有些許差異，也會(huì)表現(xiàn)出治療效果和毒副反應(yīng)方面的區(qū)別。因此，如果藥物劑型選擇不當(dāng)，相關(guān)的處方工藝設(shè)計(jì)不科學(xué)，那么，很有可能會(huì)影響到藥物的臨床治療效果，從而降低其生物利用率，還會(huì)影響到藥物的外觀穩(wěn)定性等理化特性。由此可見，提高化學(xué)藥物制劑處方工藝水平，才能夠滿足不同的給藥途徑對(duì)于藥物的需要?；瘜W(xué)藥物制劑處方研究也是目前新藥研究與開發(fā)當(dāng)中的一個(gè)重要部分。近年來，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)得到了快速的發(fā)展，已經(jīng)成為原料藥品生產(chǎn)與出口的第一大國和僅次于美國的世界第二大醫(yī)藥市場(chǎng)。但是，原料出口多而藥品出口少的問題，揭示了當(dāng)前我國藥物制劑處方工藝還亟須進(jìn)行改進(jìn)。

1.2 化學(xué)藥物制劑處方設(shè)計(jì)的基本過程

藥物制劑處方設(shè)計(jì)有著相對(duì)固定化的流程，其基本過程有如下幾個(gè)步驟：①需要相關(guān)的人員對(duì)處方前工作，包括藥物的藥理學(xué)、理化性質(zhì)等，有比較全面的認(rèn)識(shí)，如果在這個(gè)環(huán)節(jié)，有一些進(jìn)行設(shè)計(jì)的必需參數(shù)還沒有具備，那么必須要事先進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，只有當(dāng)獲得足夠的全面的數(shù)據(jù)以后，才能夠開展處方設(shè)計(jì)工作[1]。②要根據(jù)藥物的理化性質(zhì)以及治療的實(shí)際需求，并結(jié)合其臨床研究，對(duì)給藥的最佳途徑進(jìn)行確定，在綜合考量各種因素的基礎(chǔ)上，選擇最為合適的制藥劑型。③根據(jù)所確定的藥物劑型的特點(diǎn)，在此基礎(chǔ)上合理選擇藥物劑型輔料添加劑等，還要經(jīng)過科學(xué)的測(cè)定方法，對(duì)制劑的其他指標(biāo)進(jìn)行考察，并采取相關(guān)的實(shí)驗(yàn)優(yōu)化方式，提高制備工藝水平。

2 我國化學(xué)藥物制劑處方工藝現(xiàn)狀

在科學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展的背景之下，我國藥物制劑技術(shù)得到了一定的提升，各種新技術(shù)和新設(shè)備開始應(yīng)用到化學(xué)藥物制劑，但是同一些發(fā)達(dá)國家相比，我國化學(xué)藥物制劑處方工藝還處于相對(duì)落后的水平，為了推動(dòng)其更加完善成熟，就必須要進(jìn)行持續(xù)不斷的研究。當(dāng)前我國化學(xué)藥物制劑處方工藝發(fā)展過程當(dāng)中存在的問題還比較多。比如說，在研究和開發(fā)成本控制方面存在不合理之處，一些處方數(shù)據(jù)不完善，尤其是針對(duì)口服藥物制劑的處方工藝，有關(guān)一些藥物的輔料，還沒有得到很好的解決。我國制藥行業(yè)的審批嚴(yán)格，其過程太過繁瑣，導(dǎo)致一些藥企為了縮短化學(xué)藥物配方審批時(shí)間，就影響了藥物制劑質(zhì)量。加上對(duì)于行業(yè)缺乏嚴(yán)格有效的監(jiān)管，也使得我國藥物制備過程發(fā)展緩慢。由此可見，我國化學(xué)藥物制劑處方工藝還有著很大的發(fā)展空間。

2.1 化學(xué)制劑工藝缺乏詳細(xì)數(shù)據(jù)

在化學(xué)制劑工藝處方設(shè)計(jì)中，我國部分藥物申報(bào)的化學(xué)制劑工藝缺乏詳細(xì)的數(shù)據(jù)信息，并且也沒有做好對(duì)應(yīng)的備案處理工作。一般來說，若是化學(xué)制藥中需要某些輔材以及材料，必須要對(duì)這些材料做好詳細(xì)的備案處理工作，這樣才可以使得化學(xué)藥物制劑過程中有良好的數(shù)據(jù)參數(shù)支撐。目前，處方工藝的數(shù)據(jù)經(jīng)常缺失，故最終導(dǎo)致化學(xué)藥物制劑處方與實(shí)際的藥物制劑處方之間成分有差異。由于某些地區(qū)的廠商對(duì)于化學(xué)藥物制劑的處方注冊(cè)未能增添一些詳細(xì)的數(shù)據(jù)信息，也沒有對(duì)化學(xué)藥物制劑數(shù)據(jù)信息進(jìn)行備案處理，因此實(shí)際生產(chǎn)過程中的藥物治理療效與預(yù)期存在較大偏差。由于該種情況是一種普遍性的情況，一般被認(rèn)為是企業(yè)的管理不到位所導(dǎo)致的。在實(shí)際的藥物生產(chǎn)各個(gè)環(huán)節(jié)中，若是缺乏有效的管控，勢(shì)必會(huì)造成較多的負(fù)面影響。

2.2 化學(xué)制劑工藝處方缺乏合理設(shè)計(jì)

在化學(xué)制劑工藝處方設(shè)計(jì)中，國內(nèi)目前有一部分的藥劑處方存在利潤(rùn)小的情況，主要源于實(shí)際成本控制等方面缺乏有效的管控，藥物制劑開發(fā)利用成本花費(fèi)高，最終的藥物出售所獲取的利潤(rùn)較少。例如，在生產(chǎn)維生素C時(shí)，其化學(xué)藥物制劑處方工藝中的主材以及輔材的數(shù)量以及配比并沒有統(tǒng)一的規(guī)范，黏合劑的使用也可有可無，致使最終的制造成本耗費(fèi)過多。另外，壓片過程中對(duì)于輔材的可壓性沒有綜合考量，化學(xué)藥物制劑的過程愈加復(fù)雜化。有些藥物的實(shí)際售價(jià)非常低，開發(fā)與生產(chǎn)成本過高，很容易導(dǎo)致企業(yè)出現(xiàn)明顯性虧損。化學(xué)藥物制劑處方設(shè)計(jì)以及工藝參數(shù)的調(diào)整若是沒有科學(xué)的管理措施對(duì)其進(jìn)行處理，就難以對(duì)實(shí)際的成本進(jìn)行合理控制，企業(yè)會(huì)長(zhǎng)期處于虧損狀態(tài)。若是長(zhǎng)期處于該種狀態(tài)，企業(yè)將面臨破產(chǎn)危機(jī)。

3 化學(xué)藥物制劑處方工藝舉措

3.1 構(gòu)建高效的制劑工藝開發(fā)性平臺(tái)

在化學(xué)藥物制劑處方工藝研發(fā)中，需要構(gòu)建高效的制劑工藝開發(fā)性平臺(tái)，構(gòu)建一條有效的產(chǎn)業(yè)鏈，及時(shí)對(duì)新技術(shù)進(jìn)行全面把控，探索最新出臺(tái)的技術(shù)、輔助性材料、主要材料以及相關(guān)裝置等。另外，還需要對(duì)相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)系統(tǒng)進(jìn)行有效設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)對(duì)化學(xué)藥劑制劑處方工藝的保障以及綜合分析。國內(nèi)大部分的藥品都是由科研院校研發(fā)的，藥品生產(chǎn)又是由企業(yè)所生產(chǎn)的，故雙方之間的有效溝通對(duì)于化學(xué)藥物制劑處方工藝的應(yīng)用有重大作用。為進(jìn)一步保障溝通的實(shí)效性，需要構(gòu)建起對(duì)應(yīng)的研發(fā)平臺(tái)，此階段便要對(duì)藥物的種類進(jìn)行全面劃分，例如，可針對(duì)固體藥物制劑和液體藥物制劑進(jìn)行詳細(xì)劃分或者依據(jù)藥物的療效進(jìn)行有效劃分，在保障化學(xué)藥物制劑處方真實(shí)的情況下，提升藥劑的實(shí)質(zhì)性生產(chǎn)效率。

3.2 構(gòu)建高效的信息反饋體系

在化學(xué)藥物制劑處方工藝發(fā)展中，需要構(gòu)建起高效的信息反饋系體系，建立市級(jí)以上的藥品使用信息反饋體制機(jī)制，加強(qiáng)對(duì)上市化學(xué)藥物制劑的療效評(píng)價(jià)管理工作。國內(nèi)目前所頒布的藥物管理法已經(jīng)對(duì)藥物化學(xué)制劑等相關(guān)信息內(nèi)容進(jìn)行了明確的規(guī)定，針對(duì)已經(jīng)上市的藥物安全性能以及實(shí)際療效應(yīng)做好詳細(xì)的調(diào)查，明確相關(guān)藥物信息的安全性，定期做好安全隱患排查工作。在檢查過程中，一旦發(fā)現(xiàn)藥物的實(shí)際療效與質(zhì)量不符合相關(guān)規(guī)定或是患者出現(xiàn)較大不良反應(yīng)，那么就需要對(duì)該藥物的批準(zhǔn)文書進(jìn)行撤銷處理。目前化學(xué)藥物制劑反饋機(jī)制建立需要從以下幾個(gè)方面著手開展：

（1）定期抽查當(dāng)前市場(chǎng)上所投放的藥物質(zhì)量，及時(shí)做好藥物使用患者的問卷調(diào)查，掌握藥者的基本病情及服藥實(shí)際情況，規(guī)避所出現(xiàn)的不良影響。

（2）對(duì)監(jiān)管的藥物采取不定期抽查方式，掌握化學(xué)藥物制劑的處方工藝，確保藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)質(zhì)量被保證，從源頭上減少不合格的藥品。

（3）藥物生產(chǎn)企業(yè)需要與醫(yī)療機(jī)構(gòu)做好全面溝通與交流。若是處方工藝不符合國家所出臺(tái)的相關(guān)規(guī)定，則要及時(shí)向上級(jí)監(jiān)管部門進(jìn)行有效匯報(bào)，根據(jù)當(dāng)前所生產(chǎn)的藥物數(shù)量等情況，采取針對(duì)性的處理措施，確保化學(xué)藥物制劑處方工藝高質(zhì)量的應(yīng)用于實(shí)際的藥物生產(chǎn)過程中。

4 關(guān)于化學(xué)藥物制劑處方工藝的研究

4.1 關(guān)于處方設(shè)計(jì)及優(yōu)化研究

處方設(shè)計(jì)，就是在相關(guān)藥物的研究基礎(chǔ)以及臨床醫(yī)學(xué)作為指導(dǎo)的前提下制定的相關(guān)設(shè)計(jì)方案。比如，片劑處方中主要用到的成分有黏合劑、稀釋劑以及崩解劑等，進(jìn)行處方設(shè)計(jì)時(shí)，相關(guān)的研究人員就應(yīng)當(dāng)考慮如何使用輔助材料使低溶解度藥物的溶解度提高。如果遇到穩(wěn)定性比較差的藥物，那么則可以選擇使用金屬離子絡(luò)合劑來調(diào)節(jié)?；瘜W(xué)藥物處方設(shè)計(jì)必須遵循簡(jiǎn)單、安全的原則，在保證藥物效果的前提下，盡可能對(duì)處方設(shè)計(jì)進(jìn)行簡(jiǎn)化，避免成本的浪費(fèi)，同時(shí)也要防止輔助藥物材料的加入對(duì)藥物療效可能帶來的不良影響。除此以外，還需要對(duì)處方設(shè)計(jì)方案進(jìn)行優(yōu)化，要最大程度上控制藥物的穩(wěn)定性，保證藥物的基本性質(zhì)。處方制劑的最終確定，是以對(duì)各種因素的綜合考量為基礎(chǔ)的[2]。此外相關(guān)的研究人員還必須要遵循處方工藝原則。加強(qiáng)對(duì)藥物制劑的管理，就必須要有嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，研究人員進(jìn)行藥物配方研究時(shí)，必須對(duì)相關(guān)的醫(yī)學(xué)制備技術(shù)進(jìn)行詳細(xì)描述，在嚴(yán)格保證藥品質(zhì)量的基礎(chǔ)上，建立起藥物制定的嚴(yán)格質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)各種各樣的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)分析，指導(dǎo)藥品配方過程。

4.2 化學(xué)藥物制劑工藝研究

4.2.1 化學(xué)設(shè)計(jì)研究

在化學(xué)藥物制劑工藝設(shè)計(jì)時(shí)，必須著重考慮生產(chǎn)工藝及制劑工藝。在進(jìn)行藥物制備時(shí)，必須對(duì)各種不同輔料的特性進(jìn)行研究，尤其是要關(guān)注其對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響，避免在藥物制備過程當(dāng)中，由于輔料影響了藥物穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致劑型發(fā)生變化。藥物生產(chǎn)時(shí)，相關(guān)研究人員必須考慮到日常企業(yè)的實(shí)際情況，引入和原料設(shè)備原理相同的實(shí)驗(yàn)設(shè)備對(duì)其展開研究，在此基礎(chǔ)上制定相關(guān)的可行性標(biāo)準(zhǔn)。

4.2.2 制劑工藝研究

不同規(guī)模的制劑對(duì)于生產(chǎn)設(shè)備和環(huán)境的要求也是不一樣的，而生產(chǎn)設(shè)備和環(huán)境因素如果設(shè)計(jì)不當(dāng)也會(huì)對(duì)藥品的生產(chǎn)過程產(chǎn)生非常大的影響，所以，為了保證藥物生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性就必須要對(duì)各種制藥工藝指標(biāo)進(jìn)行嚴(yán)格的控制。相關(guān)研究人員必須充分了解不同藥物的工藝條件以及操作參數(shù)，將各個(gè)指標(biāo)的浮動(dòng)范圍控制在可波動(dòng)指數(shù)之內(nèi)。藥物制劑工藝研究包括多個(gè)方面，如輔料及原料的使用、工藝指標(biāo)范圍以及所采用的設(shè)備類型等，這些因素?zé)o一不會(huì)影響到藥物制劑工藝，因此都需要引起足夠的重視。

4.2.3 擴(kuò)增工藝研究

擴(kuò)增工藝是在藥物生產(chǎn)及研發(fā)背景下，連接工業(yè)生產(chǎn)以及實(shí)驗(yàn)室研究的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。它的主要作用是能夠?qū)λ幬镏苽涔に嚻鸬絻?yōu)化作用，通過增加工藝環(huán)節(jié)能夠?qū)Ω鞣N各樣的數(shù)據(jù)進(jìn)行原始積累和科學(xué)比較，在此基礎(chǔ)之上再對(duì)藥物制備工藝進(jìn)行調(diào)整，就可以使相關(guān)的研究人員更好地掌握不同的工藝條件下藥品的特性和質(zhì)量。從當(dāng)前的實(shí)際情況來看，相關(guān)的準(zhǔn)備過程申報(bào)還不完善，一些申請(qǐng)人僅僅將實(shí)驗(yàn)室當(dāng)作生產(chǎn)場(chǎng)所，對(duì)工藝的內(nèi)容卻不進(jìn)行報(bào)備，從而使得藥物生產(chǎn)配方難以適應(yīng)國家藥物制劑生產(chǎn)規(guī)定。除此以外，如果不擴(kuò)增工藝，只是在企業(yè)的生產(chǎn)線上進(jìn)行藥物生產(chǎn)，就很難保證最終的質(zhì)量，可以通過一系列的實(shí)驗(yàn)，保證藥物生產(chǎn)的合理性。

5 結(jié)束語

在新藥品研究與生產(chǎn)當(dāng)中，化學(xué)藥物制劑處方設(shè)計(jì)是十分重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。當(dāng)前我國化學(xué)藥物制劑及處方設(shè)計(jì)工藝還存在著各種各樣的問題，只有從源頭上分析問題原因，并采取相應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施，才能夠不斷地提高我國藥物制劑水平，減少對(duì)國外尖端技術(shù)藥物的依賴。