何國棟，項(xiàng)純，方濤，陸磊(杭州瑞樹生化有限公司，浙江 杭州 311121)

0 引言

甲氧胺鹽酸鹽作為一種重要的醫(yī)藥中間體，又可以將其稱為甲氧基胺鹽酸鹽，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥行業(yè)使用，經(jīng)常被用于制作頭孢呋辛酸(酯)等各類藥品，還可以將其應(yīng)用于醫(yī)院進(jìn)行外科手術(shù)。在展開具體合成時(shí)，應(yīng)當(dāng)充分考量化學(xué)溶劑、催化劑、溫度等因素，有效帶動(dòng)生產(chǎn)率提高。

1 甲氧胺鹽酸鹽綠色合成實(shí)驗(yàn)

1.1 主要合成實(shí)驗(yàn)方式分析

甲氧胺鹽酸鹽的合成方式主要包括：第一種是將鹽酸羥胺視作整個(gè)制備過程的原料部分，通過烷基醇鈉和磺化物之間的相互作用，最終實(shí)現(xiàn)烷氧基胺的制備工作；第二種是將苯丙醛視作整個(gè)制備過程的原料部分，通過肟化反應(yīng)、甲基化處理，進(jìn)而生成芳香醛肟羥基氨基甲酸酯，再將其經(jīng)過水作用制得甲氧胺鹽酸鹽；第三種是將亞硫酸鈉、亞硝酸鈉、二氧化硫視作整個(gè)制備過程的原料部分。三者通過化學(xué)反應(yīng)能夠生產(chǎn)羥胺亞硫酸鈉，并將羥胺亞硫酸鈉進(jìn)行甲基化處理，進(jìn)行水解制備完成。此外還可以通過氯甲酸酯和羥胺、鹽酸羥胺和丙酮、乙酸乙酯和鹽酸羥胺等多種方式完成合成實(shí)驗(yàn)。杭州瑞樹生化有限公司通過對(duì)不同的甲氧胺鹽酸鹽合成實(shí)驗(yàn)方式進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，每一種合成方式都有其各自的優(yōu)缺點(diǎn)：第一種和第二種實(shí)驗(yàn)制備方法在后處理環(huán)節(jié)十分復(fù)雜，整個(gè)實(shí)驗(yàn)制備困難，難以在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行制備；第三種通過對(duì)亞硫酸鈉、亞硝酸鈉以及二氧化硫進(jìn)行制備，整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程難度高、流程復(fù)雜，而且還會(huì)在實(shí)驗(yàn)過程中造成嚴(yán)重的空氣污染，產(chǎn)生大量有毒廢氣。無論是從安全性能角度分析，還是從綠色環(huán)保角度進(jìn)行考量，均不適合甲氧胺鹽酸鹽制備。

1.2 實(shí)驗(yàn)原理

甲氧胺鹽酸鹽作為一種重要的醫(yī)藥中間體，能夠廣泛應(yīng)用于各種藥品制備，其中包括頭孢地尼、苯氧菌酯等。與此同時(shí)，隨著醫(yī)藥市場(chǎng)需求的日益提升，甲氧胺鹽酸鹽制備開始不斷加快速度?，F(xiàn)階段，甲氧胺鹽酸鹽的制備工藝正處于不斷發(fā)展過程中，但仍舊存在很大的問題和不足，普遍面臨著三廢嚴(yán)重、生產(chǎn)工藝技術(shù)落后的缺陷。本課題通過具體的研究和分析，構(gòu)建綠色環(huán)保的甲氧胺鹽酸鹽合成工藝。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中通過對(duì)硫酸二甲酯甲基化乙酰羥胺反應(yīng)的分析，將其和傳統(tǒng)催化劑進(jìn)行比較分析，有效帶動(dòng)生產(chǎn)效率的提高，實(shí)現(xiàn)綠色生產(chǎn)的作用。

1.3 具體實(shí)驗(yàn)步驟

整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程首先需要工作人員將準(zhǔn)備好的乙酰羥胺放入四口燒瓶中，并在四口燒瓶中加入適量的溶劑，靜置一段時(shí)間后，等到溫度保持在10 ℃左右時(shí)，滴加硫酸二甲酯到燒瓶中。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程都需要對(duì)pH值進(jìn)行時(shí)刻檢驗(yàn)，并使得pH值能夠始終處于10，滴加時(shí)長為6 h。之后，在室溫狀態(tài)下將實(shí)驗(yàn)溶劑進(jìn)行充分?jǐn)嚢? h，將固體過濾出來[1]。最后，使用甲醇完成洗滌工作，甲醇含量約為50 mL。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析

2.1 反應(yīng)原理

本課題主要通過硫酸二甲酯甲基化-N-OH基團(tuán)完成，整個(gè)反應(yīng)流程通過溶劑本身的極化作用，使得硫酸二甲酯甲基化-N-OH基團(tuán)中的氧原子電子能夠朝向氮原子方向進(jìn)行不斷移動(dòng)，并將其和催化劑互相作用生成絡(luò)合物，在此過程中，氧負(fù)離子能夠通過供給甲基基團(tuán)完成實(shí)驗(yàn)，而催化劑在此過程中能夠通過和CH3SO4

-進(jìn)行反應(yīng)進(jìn)而完成副產(chǎn)物的生成[2]。

2.2 催化劑對(duì)反應(yīng)的影響

通常而言，在對(duì)硫酸二甲酯甲基化時(shí)，都會(huì)選用堿性催化劑完成整個(gè)化學(xué)反應(yīng)。常見的堿性催化劑包括氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液等。堿性催化劑能夠形成良好的堿性實(shí)驗(yàn)環(huán)境，在這種情況下，實(shí)驗(yàn)物能夠通過環(huán)境作用生產(chǎn)氧負(fù)離子，進(jìn)而出現(xiàn)親核反應(yīng)。親核反應(yīng)是一種有機(jī)化學(xué)反應(yīng)類型，能夠促使親核基團(tuán)朝向?qū)嶒?yàn)反應(yīng)物中的正電部分展開進(jìn)攻，各種化學(xué)溶劑親核性是指當(dāng)試劑形成過渡態(tài)后，試劑本身對(duì)于碳原子親和能力大小。此外，選用堿性催化劑，催化劑中本身的堿含量能夠有效調(diào)節(jié)溶劑含量，促使實(shí)驗(yàn)中的反應(yīng)物濃度能夠有所降低，整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程向右進(jìn)行有效移動(dòng)。本課題主要對(duì)四種情況進(jìn)行分析，分別是無催化劑、選擇氫氧化鈉作為催化劑、選擇碳酸氫鈉作為催化劑以及DBU作為催化劑。無論有無催化劑、使用哪一種催化劑均會(huì)造成不同的作用效果。

本課題將實(shí)驗(yàn)反應(yīng)溫度控制在10 ℃，pH值設(shè)定為10，溶劑反應(yīng)時(shí)間設(shè)定為6 h。當(dāng)完成不同催化劑的作用反應(yīng)后發(fā)現(xiàn)，如果不添加催化劑，硫酸二甲酯甲基化轉(zhuǎn)化率為10.3%、選擇性為4.9%、收率為0.6%；如果添加了催化劑，硫酸二甲酯甲基化轉(zhuǎn)化率、選擇性和收率均有很大程度的提升。當(dāng)選用氫氧化鈉作為催化劑后，硫酸二甲酯甲基化轉(zhuǎn)化率達(dá)到39.8%、選擇性達(dá)到91.8%、收率達(dá)到35.8%；當(dāng)選用碳酸氫鈉作為催化劑后，硫酸二甲酯甲基化轉(zhuǎn)化率達(dá)到37.9%、選擇性達(dá)到92.1%、收率達(dá)到34.7%；當(dāng)選用DBU作為催化劑后，硫酸二甲酯甲基化轉(zhuǎn)化率達(dá)到66.4%、選擇性達(dá)到93.1%、收率達(dá)到61.4%。通常上述數(shù)據(jù)信息可以了解到，無論使用哪一種催化劑，均能有效帶動(dòng)轉(zhuǎn)化率和收率的提升。從選擇性指標(biāo)的角度進(jìn)行分析，無論是氫氧化鈉、碳酸氫鈉，亦或DBU均能夠起到較好效果。而且可以明顯看到，當(dāng)選擇DBU作為催化劑后，硫酸二甲酯甲基化轉(zhuǎn)化率已經(jīng)達(dá)到66.4%，同無催化劑、氫氧化鈉做催化劑、碳酸氫鈉做催化劑均有很大的提升，能夠有效降低硫酸二甲酯的實(shí)際反應(yīng)用量。DBU本身是一種外表呈現(xiàn)為無色或者淡黃色的透明液體，將其視作催化劑能夠有效保證實(shí)驗(yàn)穩(wěn)定，反應(yīng)條件也相對(duì)溫和，能夠有效避免在反應(yīng)過程中造成副反應(yīng)。

2.3 溶劑對(duì)反應(yīng)的影響分析

在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，選用不同的化學(xué)溶劑也將會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)過程、對(duì)親核反應(yīng)產(chǎn)生許多影響。將化學(xué)溶劑的特點(diǎn)和整個(gè)實(shí)驗(yàn)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行考量，選擇將實(shí)驗(yàn)中反應(yīng)物的氮羥基進(jìn)行脫氧處理，最終形成親核基團(tuán)，有效避免氫離子進(jìn)行移動(dòng)，進(jìn)而使得整個(gè)化學(xué)實(shí)驗(yàn)反應(yīng)活性不斷降低。在這種情況下，應(yīng)當(dāng)盡可能選擇非質(zhì)子性溶劑完成實(shí)驗(yàn)。非質(zhì)子性溶劑可以根據(jù)溶質(zhì)相互作用關(guān)系進(jìn)行具體劃分，一共包括兩個(gè)方面分別是非質(zhì)子非極性溶劑和非質(zhì)子極性溶劑。

當(dāng)選擇DBU作為催化劑展開實(shí)驗(yàn)時(shí)，將實(shí)驗(yàn)溫度設(shè)置為10 ℃，將pH值設(shè)置為10，將乙酰羥胺和硫酸二甲酯的實(shí)驗(yàn)比例設(shè)置為1∶0.5，分析添加不同溶劑對(duì)于硫酸二甲酯甲基化的實(shí)際反應(yīng)效應(yīng)。本課題主要選用甲醇、丙酮、二氯化碳、石油醚以及DMF展開實(shí)驗(yàn)，在完成不同溶劑添加后發(fā)現(xiàn)，添加不同類別的溶劑將會(huì)產(chǎn)生不同的作用效果。具體來講，當(dāng)添加甲醇作為化學(xué)溶劑后，硫酸二甲酯甲基化轉(zhuǎn)化率達(dá)到65.8%、選擇性達(dá)到88.1%、收率達(dá)到56.9%；當(dāng)選用丙酮作為化學(xué)溶劑后，硫酸二甲酯甲基化轉(zhuǎn)化率達(dá)到47.7%、選擇性達(dá)到80.7%、收率達(dá)到38.5%；當(dāng)選用二氯化碳作為化學(xué)溶劑后，硫酸二甲酯甲基化轉(zhuǎn)化率達(dá)到64.4%、選擇性達(dá)到91.5%、收率達(dá)到61.3%；當(dāng)選用石油醚作為化學(xué)試劑后，硫酸二甲酯甲基化轉(zhuǎn)化率達(dá)到50.9%、選擇性達(dá)到77.8%、收率達(dá)到40.8%；當(dāng)選用DMF作為化學(xué)溶劑后，硫酸二甲酯甲基化轉(zhuǎn)化率達(dá)到52.2%、選擇性達(dá)到88.9%、收率達(dá)到47.8%。每一種化學(xué)溶劑均具有不同的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，例如二氯化碳對(duì)于硫酸二甲酯甲基化轉(zhuǎn)化率最高、選擇性和收率都是最好，其他溶劑如：甲醇、DMF選擇性指標(biāo)都較好。

2.4 溫度變化對(duì)反應(yīng)的影響分析

在整個(gè)化學(xué)實(shí)驗(yàn)過程中，溫度變化也將會(huì)影響到實(shí)驗(yàn)反應(yīng)情況。當(dāng)選擇DBU作為催化劑展開實(shí)驗(yàn)時(shí)，將實(shí)驗(yàn)pH值設(shè)置為10，將乙酰羥胺和硫酸二甲酯的實(shí)驗(yàn)比例設(shè)置為1∶0.5，分析添加不同溫度對(duì)硫酸二甲酯甲基化的實(shí)際反應(yīng)效應(yīng)。并將溫度分別設(shè)置為10、20、30、40、50 ℃，從5個(gè)溫度值設(shè)置，進(jìn)而整體性考量不同溫度變化對(duì)硫酸二甲酯甲基化產(chǎn)生那些作用和影響。根據(jù)具體實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)溫度為0 ℃時(shí)，硫酸二甲酯甲基化收率達(dá)到55.7%；當(dāng)溫度為10 ℃時(shí)，硫酸二甲酯甲基化收率達(dá)到61.1%；當(dāng)溫度為20 ℃時(shí)，硫酸二甲酯甲基化收率達(dá)到49.5%；當(dāng)溫度為30 ℃時(shí)，硫酸二甲酯甲基化收率達(dá)到44.2%；當(dāng)溫度為40 ℃時(shí)，硫酸二甲酯甲基化收率達(dá)到41.8%。通過檢測(cè)數(shù)據(jù)可以明顯看出，當(dāng)實(shí)驗(yàn)溫度為10 ℃時(shí)，硫酸二甲酯甲基化收率最高，隨著溫度的不斷提升，收率反而處于不斷降低狀態(tài)，溫度升高的同時(shí)還會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)中本有的硫酸二甲酯產(chǎn)生分解。因此可以確定，本課題實(shí)驗(yàn)最佳溫度值為10 ℃。

2.5 時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響分析

在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，選擇DBU作為催化劑展開實(shí)驗(yàn)，將實(shí)驗(yàn)pH值設(shè)置為10，溫度設(shè)置為10 ℃，將乙酰羥胺和硫酸二甲酯的實(shí)驗(yàn)比例設(shè)置為1∶0.5，分析不同反應(yīng)時(shí)長對(duì)于硫酸二甲酯甲基化的實(shí)際反應(yīng)效應(yīng)，將實(shí)驗(yàn)測(cè)試時(shí)間設(shè)置為3 h到8 h。

根據(jù)具體實(shí)驗(yàn)調(diào)查報(bào)告發(fā)現(xiàn)，當(dāng)溶劑添加時(shí)間為3 h，硫酸二甲酯甲基化收率達(dá)到34.8%；當(dāng)溶劑添加時(shí)間為4 h，硫酸二甲酯甲基化收率達(dá)到51.2%；當(dāng)溶劑添加時(shí)間為5 h，硫酸二甲酯甲基化收率達(dá)到58.6%；當(dāng)溶劑添加時(shí)間為6 h，硫酸二甲酯甲基化收率達(dá)到62.1%；當(dāng)溶劑添加時(shí)間為7 h，硫酸二甲酯甲基化收率達(dá)到59.7%；當(dāng)溶劑添加時(shí)間為8 h，硫酸二甲酯甲基化收率達(dá)到55.4%。通過以上實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)能夠清晰了解到，當(dāng)?shù)渭訒r(shí)間為6 h，硫酸二甲酯甲基化收率達(dá)到最高，整個(gè)甲基化收率呈現(xiàn)出先升高后降低的趨勢(shì)，最高點(diǎn)則為滴加時(shí)長6 h，之后再不斷添加硫酸二甲酯將會(huì)導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)濃度含量過高，反而制約了后續(xù)實(shí)驗(yàn)的展開。

3 結(jié)語

綜上所述，在對(duì)甲氧胺鹽酸鹽進(jìn)行合成實(shí)驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)充分考量溶劑類別、滴加時(shí)間、溫度等因素的影響，將滴加時(shí)間控制在6 h左右，將溫度控制在10 ℃，根據(jù)實(shí)驗(yàn)要求科學(xué)選擇化學(xué)溶劑和催化劑，從而提高生產(chǎn)效率，實(shí)現(xiàn)綠色合成的目的。