王 莉

鹽皮質(zhì)激素受體(MR)通過調(diào)節(jié)腎臟對鈉和鉀的重吸收參與維持體內(nèi)離子平衡。大量研究表明鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA)可通過抑制MR激活引起的炎癥和纖維化達到延緩慢性腎臟病(CKD)進展的作用,且該效應(yīng)與其降壓作用部分獨立。本文將從不同方面介紹MRA在CKD治療中的研究進展,為臨床應(yīng)用提供參考。

MR參與CKD的病理生理學(xué)機制

MR在所有腎組織中均有表達,通過調(diào)節(jié)腎臟鈉和鉀的重吸收維持機體離子平衡。MR是胞漿受體,激活后轉(zhuǎn)位進入細胞核,與DNA結(jié)合,改變多種基因表達。不僅如此,MR還能通過非基因信號傳導(dǎo)途徑參與調(diào)節(jié)炎癥和纖維化相關(guān)信號通路。多種代謝性疾病均伴隨MR表達增加和醛固酮信號通路增強。MR激活后進一步引起促炎細胞因子合成增加、增加腎臟氧化應(yīng)激、增加生長因子合成導(dǎo)致腎實質(zhì)細胞增生,還能誘導(dǎo)腎血管硬化,這些效應(yīng)均得到了大量臨床前試驗證實。

MRA的分類

MRA主要分為甾體和非甾體兩類。

甾體類MRA的主要代表為螺內(nèi)酯和依普利酮。螺內(nèi)酯是第一個被廣泛應(yīng)用于臨床的MRA,于1960年上市批準(zhǔn)作為利尿劑用于水腫、原發(fā)性醛固酮癥和原發(fā)性高血壓患者的治療,有臨床試驗數(shù)據(jù)支持用于嚴(yán)重心力衰竭患者時可顯著降低總死亡率、心臟病死亡率、心力衰竭惡化致死率、猝死率以及心力衰竭惡化住院率。與螺內(nèi)酯不同的是,依普利酮能選擇性地阻滯MR,對糖皮質(zhì)激素受體和孕酮或雄激素受體無明顯影響,除能控制血壓之外,還可以提高左心室功能紊亂。但這兩種藥物特別是螺內(nèi)酯用于CKD患者時有引起高鉀血癥的潛在風(fēng)險,且不能實現(xiàn)對MR活性和選擇性的良好平衡,因此人們一直致力于開發(fā)同時具有高選擇性、高活性并且安全性較高的MRA。

非甾體類MRA的目前代表包括阿帕利酮、非奈利酮和埃沙西林酮,其中以非奈利酮的臨床試驗證據(jù)最為充實。非奈利酮是二氫吡啶類鈣離子通道阻斷劑經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后得到的類似物二氫萘啶化合物,對MR的活性強于螺內(nèi)酯和依普利酮,同時選擇性也高于螺內(nèi)酯,在組織中均衡分布。埃沙西林酮和阿帕利酮是日本正在研發(fā)的非甾體類MRA,目前主要用于高血壓適應(yīng)證。根據(jù)動物實驗結(jié)果,埃沙西林酮與MR的親和性較螺內(nèi)酯和依普利酮顯著增加,同時對MR具有高選擇性。

MRA延緩CKD進展的臨床證據(jù)

醛固酮會增加腎臟系膜增生和胞外基質(zhì)分泌。MR激活后會引起蛋白尿和腎功能障礙,慢性炎癥的持續(xù)存在也會導(dǎo)致或加重CKD。多種MRA已在動物模型中被證實能減少蛋白尿、減少腎臟損傷生物標(biāo)記物表達和減輕內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激,從而防止或延緩AKI向CKD轉(zhuǎn)化。螺內(nèi)酯已被證實在大鼠模型中能減少蛋白尿、提高肌酐清除率,并且這些改變伴隨血壓降低,可防止腎臟出現(xiàn)慢性嚴(yán)重和組織學(xué)損傷。依普利酮和非奈利酮也有類似效應(yīng),可防止腎小球硬化、降低血清肌酐和減少蛋白尿。此外,研究證實非奈利酮降蛋白尿的作用呈劑量依賴性。動物試驗結(jié)果顯示,埃沙西林酮可抑制高鹽飲食誘發(fā)的蛋白尿和腎肥大,能顯著減緩腎小球硬化癥、腎小管損傷和腎小管間質(zhì)纖維化。

目前大多數(shù)MRA的臨床研究都是采用在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)基礎(chǔ)上聯(lián)用MRA來評價MRA的腎臟保護作用。研究顯示,MRA可降低急性腎損傷患者的透析風(fēng)險,與ACEI或ARB聯(lián)用時可降低CKD患者的蛋白質(zhì)排泄和血壓。有臨床試驗指出,螺內(nèi)酯聯(lián)合或不聯(lián)合ACEI均能減少非糖尿病CKD患者的蛋白質(zhì)排泄,延緩腎臟疾病進展。在ACEI或ARB基礎(chǔ)上使用依普利酮也可減少非糖尿病CKD患者的蛋白尿,提高肌酐清除率,這種效應(yīng)與血壓無關(guān)。對腎小球腎炎患者中采用小劑量螺內(nèi)酯聯(lián)合ACEI可降低尿蛋白?？梢?MRA可通過減少MR過度激活引發(fā)的炎癥和纖維化這一獨特作用機制延緩CKD進展,為CKD患者的綜合管理提供了新選擇。

2020年發(fā)布的FIDELIO-DKD試驗結(jié)果明確證實非奈利酮可顯著降低CKD合并2型糖尿病患者的腎臟及心血管事件風(fēng)險。這是一項國際多中心隨機雙盲安慰劑對照平行Ⅲ期臨床試驗,納入了48個國家1 000多個中心5 734例CKD合并2型糖尿病患者,在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上,隨機分組接受一天一次口服非奈利酮(10 mg或20 mg)或安慰劑治療。研究結(jié)果表明,相比安慰劑,非奈利酮顯著降低首次發(fā)生腎功能衰竭、腎小球濾過率預(yù)估值較基線下降超過40%且至少持續(xù)4周和腎性死亡的復(fù)合終點事件風(fēng)險達18%(HR=0.82;95CI 0.73～0.93,P=0.001),第4個月時尿白蛋白/肌酐比值下降達到31%且此后持續(xù)維持在較低水平(HR=0.69;95%CI 0.66～0.71)。這項隨機對照研究為非奈利酮降低CKD合并2型糖尿病患者的腎臟事件風(fēng)險提供了強有力的證據(jù)。

MRA降低CKD患者心血管風(fēng)險的臨床證據(jù)

降低心血管風(fēng)險是CKD管理的重點之一。MRA降低心血管風(fēng)險的機制不僅包括減輕炎癥、減少內(nèi)皮細胞氧化應(yīng)激,還可以通過降血壓、減輕容量負(fù)荷的途徑改善CKD患者的心血管預(yù)后。此外,多項研究證實,MRA能降低腦鈉肽水平、抑制左心室肥厚,尤其適于合并心力衰竭的CKD患者。

FIDELIO-DKD試驗還證實非奈利酮能顯著降低首次發(fā)生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心衰住院復(fù)合終點事件風(fēng)險達14%(HR=0.86;95%CI 0.75～0.99,P=0.03),為非奈利酮降低CKD合并2型糖尿病患者的心血管事件風(fēng)險提供了證據(jù)。

MRA應(yīng)用中的高鉀血癥

高鉀血癥是阻礙MRA用于CKD患者治療的重要限制,是足量腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)阻斷劑治療CKD患者失敗的主要原因。對于因高鉀血癥不能耐受RAAS阻斷劑治療的患者而言,若要增加RAAS阻斷劑劑量或加用MRA,可考慮聯(lián)合使用耐受性良好的口服降鉀藥,比如降鉀樹脂或環(huán)硅酸鋯鈉等。

新型的選擇性MRA即非奈利酮對MR的選擇性更強、結(jié)合更緊密,已被證實發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險更低。根據(jù)FIDELIO-DKD試驗的結(jié)果,使用非奈利酮治療的患者發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險僅輕微升高,未出現(xiàn)死亡病例。

綜上所述,MRA通過多種途徑發(fā)揮腎臟保護作用,機制是復(fù)雜的。臨床前和臨床研究證實,MRA可以顯著延緩腎臟疾病的進展,降低腎臟和心血管風(fēng)險,降低發(fā)病率和死亡率。在現(xiàn)有療法基礎(chǔ)上增加MRA更有助于防止腎臟疾病惡化。新型非甾體MRA具有很強的選擇性和特異性,同時發(fā)生高鉀血癥的風(fēng)險明顯降低,為CKD患者延緩腎臟疾病進展、降低心血管風(fēng)險具有良好前景。這類藥物單用或與其他有腎臟保護作用的藥物聯(lián)合使用的療效和安全性有待更多高質(zhì)量臨床研究證據(jù)支持。