郝傳明 周 潔

慢性腎臟病(CKD)已經(jīng)成為危及人民健康的公共衛(wèi)生問題。CKD的進(jìn)展將導(dǎo)致腎衰竭,需要腎臟替代治療維持生命。 CKD患者心血管事件顯著增加,是透析前或透析患者的主要死亡原因。

近20余年來,延緩CKD進(jìn)展的治療除了危險因素的控制外,主要是腎素血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)。近年CKD的治療有了較大的進(jìn)展。大型臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑對無論是否有糖尿病的CKD患者的心臟和腎臟均有顯著保護(hù)作用。另外,臨床試驗(yàn)顯示,非甾體鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA)對伴糖尿病的CKD患者的腎功能和心臟有保護(hù)作用。CKD是糖尿病最常見的并發(fā)癥,約40%的2型糖尿病患者會發(fā)展為CKD。糖尿病腎病(DN)的患者數(shù)量近年在全球呈現(xiàn)逐漸增長的趨勢,我國糖尿病合并CKD患者的住院比例也持續(xù)增加。如何進(jìn)一步的滿足CKD和DN患者治療的臨床需求是亟需解決的問題。本文就MRA的研究進(jìn)展作一闡述。

MRA在腎功能進(jìn)展中的意義

醛固酮在維持機(jī)體容量及鉀平衡中起重要作用。醛固酮與遠(yuǎn)端腎小管和集合管中的鹽皮質(zhì)激素受體(MR)結(jié)合后,發(fā)揮保鈉排鉀和維持體液平衡的作用。第一個MRA螺內(nèi)酯于1957年被合成,1960年作為利尿劑被推薦應(yīng)用于水腫、原發(fā)性醛固酮增多癥和高血壓的治療中。80年代末,研究發(fā)現(xiàn)MR不但表達(dá)于遠(yuǎn)端小管和集合管,在腎臟其他結(jié)構(gòu)、心臟、結(jié)腸、血管等組織也有表達(dá),并發(fā)現(xiàn)MR過度激活會損害腎臟和心臟,其機(jī)制與增加炎癥和纖維化有關(guān)。后續(xù)臨床試驗(yàn)顯示,MRA對心力衰竭患者的心臟具有顯著保護(hù)作用。臨床前研究也提示,MRA對CKD的進(jìn)展有保護(hù)作用。螺內(nèi)酯對類固醇類激素受體的選擇性差,致使部分患者出現(xiàn)男性乳房發(fā)育、女性月經(jīng)不調(diào)等。第二代的甾體類MRA,依普利酮,選擇性螺內(nèi)酯比高,但作用強(qiáng)度較弱。更重要的是這兩種甾體類MRA高鉀血癥發(fā)生率高、增加住院患者死亡率。 因此盡管甾體類MRA在治療心力衰竭方面效果顯著,并在延緩腎功能進(jìn)展方面具有潛在作用,但是由于高血鉀的副作用限制了該類藥物在CKD的臨床應(yīng)用。

隨著技術(shù)的進(jìn)步,通過克隆MR受體家族的cDNA和高通量篩選,并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,獲得了一些二氫吡啶類的非甾體類MRA,這些非甾體類MRA選擇性更強(qiáng),親和性更高。非奈利酮為首個進(jìn)入臨床研發(fā)的非甾體MRA。在Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)中(ARTS),非奈利酮在心力衰竭合并CKD/2型糖尿病的患者中,對血鉀和腎功能的影響小,并能有效降低NT-proBNP,減少蛋白尿。在近期公布的Ⅲ期臨床研究(FIDELIO-DKD)中,在2型糖尿病伴CKD患者,在最大耐受劑量的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)阻滯劑(ACEI/ARB)治療的基礎(chǔ)上,非奈利酮顯著降低了18%的腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件和14%的心血管復(fù)合重點(diǎn)事件風(fēng)險。非奈利酮高鉀血癥發(fā)生率低,因高血鉀需要停藥的僅2.3%。該臨床實(shí)驗(yàn)提示,非甾體MRA是又一個為2型糖尿病和CKD的患者帶來腎臟和心血管雙重獲益的藥物。

非奈利酮和甾體類MRA的主要區(qū)別

同樣是MRA,非奈利酮卻比螺內(nèi)酯和依普利酮對高鉀的耐受性更好,這方面的機(jī)制目前不完全清楚,其中可能的主要原因是藥物的親脂性和極性不同,從而導(dǎo)致組織分布和對細(xì)胞的通透性不同。螺內(nèi)酯在腎臟中的分布約為心臟的6倍,依普利酮約為心臟的3倍,而非奈利酮在心臟和腎臟的分布相同。另外,非奈利酮半衰期更短,活性代謝產(chǎn)物代謝快。因此相對于前兩者,非奈利酮在集合管中的濃度相對減少,鉀離子的重吸收程度降低,高鉀血癥的風(fēng)險相應(yīng)減少。

展望:CKD的多種藥物協(xié)同治療

在FIDELIO-DKD研究中,幾乎所有受試者均使用RAAS阻滯劑,不足5%的受試者使用SGLT2抑制劑。RAAS阻滯劑、SGLT2抑制劑、非奈利酮的作用機(jī)制不同,我們對三種藥物聯(lián)合應(yīng)用是否可以通過互補(bǔ)疊加效應(yīng)進(jìn)一步改善CKD或DN患者的心腎結(jié)局應(yīng)該充滿期待。另外,FIDELIO-DKD試驗(yàn)對象是DN患者,非甾體MRA對非糖尿病CKD的獲益也充滿期待。