靳貝貝，臧麗紅(國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作江蘇中心，江蘇 蘇州 215163)

0 引言

蛋氨酸是構(gòu)成蛋白質(zhì)的基本單位之一，是動(dòng)物生長(zhǎng)所需氨基酸中唯一含硫的必需氨基酸，是家禽玉米-豆粕型飼糧中的第一限制性氨基酸[1]。制備蛋氨酸的方法主要有生物酶拆分法、微生物發(fā)酵法和化學(xué)合成法。生物酶拆分法的生產(chǎn)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)低，排污大；發(fā)酵法的生產(chǎn)工藝收率低，欠缺工業(yè)化生產(chǎn)價(jià)值，截至目前全球尚無在建或已完工發(fā)酵生產(chǎn)線[2]。目前全球蛋氨酸生產(chǎn)主要采用化學(xué)合成法。化學(xué)合成法制備蛋氨酸的相關(guān)專利，基本是由全球的主要化工巨頭發(fā)起申請(qǐng)的，例如：杜邦、美國(guó)氰胺公司、陶氏化學(xué)、住友株式會(huì)社、斯塔米卡邦(STAMICARBON)公司等，而來自中國(guó)的化工企業(yè)紫光(重慶紫光或?qū)幭淖瞎?從近幾年開始逐漸嶄露頭角。因此，本文主要對(duì)上述重要申請(qǐng)人的專利技術(shù)進(jìn)行分析。

1 杜邦公司的專利技術(shù)

US2432429A公開了以下工藝路線：(1)丙烯醛與甲醇在活性炭或氨催化劑的存在下反應(yīng)制備3-甲硫基丙醛；(2)HCN與3-甲硫基丙醛發(fā)生加成反應(yīng)，制備得到2-羥基-4-甲硫基丁腈；(3)使2-羥基-4-甲硫基丁基與氨氣在高壓下反應(yīng)制備2-氨基-4-甲硫基丁腈；(4)經(jīng)硫酸水解2-氨基-4-甲硫基丁腈制備蛋氨酸，將產(chǎn)品與活性炭共沸脫色，并發(fā)現(xiàn)在脫色步驟中，蛋氨酸水溶液中的雜質(zhì)可以吸附在活性炭上，并經(jīng)稀堿水溶液除去，而蛋氨酸不受影響。US2432478A通過向2-氨基-4-甲硫基丁腈的硫酸水解液中，加入石灰并控制溶液pH，以提高水解步驟中蛋氨酸的收率。US2443391A通過向水解溶液中加入硫酸銨以促進(jìn)副產(chǎn)品凝聚，降低蛋氨酸的溶解度，進(jìn)而達(dá)到分離的目的。US2485236A研究了2-羥基-4-甲硫基丁腈氨化制備2-氨基-4-甲硫基丁腈的具體工藝條件。US24504425A發(fā)現(xiàn)使用特定的醇(例如苯甲醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇，甲基環(huán)己醇等)能夠從水解溶劑中高效萃取副產(chǎn)品，以達(dá)到純化蛋氨酸的目的。US2626282A提供了一種經(jīng)丙烯氧化制備丙烯醛，丙烯醛與甲硫醇?xì)庀嘀苽?-甲硫基丙醛的連續(xù)化工藝。US2676190A提供了向液相甲硫醇中分批加入丙烯醛制備3-甲硫基丙醛的工藝。US2688038A發(fā)現(xiàn)將氨腈置于密閉的容器中，在150～200 ℃的溫度下進(jìn)行硫酸水解工藝能夠提高產(chǎn)品收率，簡(jiǎn)化產(chǎn)品分離步驟。

2 美國(guó)氰胺公司的專利技術(shù)

US2732400A提出將3-甲硫基丙醛與堿金屬氰酸鹽、銨鹽在過量氨的存在下，在水醇溶劑中反應(yīng)制備氨腈，然后將氨腈在堿金屬氫氧化物的水醇溶液中水解制備蛋氨酸。該工藝不使用劇毒試劑，無需高壓氨化的苛刻條件和昂貴設(shè)備，且具有較好的產(chǎn)品收率，利于工業(yè)商業(yè)化。

3 陶氏化學(xué)公司的專利技術(shù)

US2521677A中記載了丙烯醛與甲硫醇反應(yīng)制備3-甲硫基丙醛，但其使用汞鹽作催化劑，反應(yīng)結(jié)果波動(dòng)性很大。為了克服此現(xiàn)象，該專利發(fā)現(xiàn)所述反應(yīng)在有機(jī)過氧化物(催化劑)的存在下，在室溫即可迅速進(jìn)行，且收率較高。US2527366A發(fā)現(xiàn)將海因溶液與氫氧化鋇混合，并在115～210 ℃和高于大氣壓力下的反應(yīng)操作，能使得水解反應(yīng)迅速進(jìn)行且具有較好的反應(yīng)收率，而且反應(yīng)結(jié)束后，只需將溶液過濾，然后加入可與鋇形成沉淀的無機(jī)鹽(例如：硫酸鈉、碳酸鈉等)與氨基酸鋇鹽進(jìn)行置換反應(yīng)，過濾酸化后即可得到蛋氨酸。但該方法并不適用于其他堿性試劑(例如：氫氧化銨、氫氧化鈣等)，而且由于水解過程中會(huì)形成不溶性鋇鹽，會(huì)對(duì)生產(chǎn)設(shè)備造成堵塞不適合連續(xù)化生產(chǎn)。US2557920A提出了一種改進(jìn)的水解海因溶液方法，該方法將海因溶液在堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽的存在下，在高壓以及13～300 ℃的溫度下水解，該方法操作簡(jiǎn)便且易于工業(yè)化連續(xù)生產(chǎn)，產(chǎn)率較高。

US3433832A提出以蒸干乙醇及其類似物提取的方式來分離水溶液中溶解的蛋氨酸的生產(chǎn)成本高昂。雖然離子交換法具有較高的分離效率且能獲得高純度產(chǎn)品，但該方法需要特定的設(shè)備和額外的人力，財(cái)務(wù)不合算。并公開了分離純化蛋氨酸的改進(jìn)工藝：(1)將經(jīng)堿解的海因水溶液用HCl調(diào)節(jié)pH至4.0～7.0；(2)于20～30 ℃收集沉淀的蛋氨酸；(3)在85～120 ℃濃縮母液形成氯化鈉沉淀和富含蛋氨酸的水溶液；(4)過濾去除氯化鈉，然后降溫結(jié)晶收集蛋氨酸。

4 住友(SUMITOMO)的專利技術(shù)

US3459650A提出了使用電滲析的方法分離純化經(jīng)Strecker工藝得到蛋氨酸鹽水溶液。US3636098A和US3668221A提出了一種連續(xù)制備蛋氨酸的生產(chǎn)工藝，并強(qiáng)調(diào)將乙內(nèi)酰胺水解步驟產(chǎn)生的氨和二氧化碳循環(huán)利用至乙內(nèi)酰胺合成步驟，是經(jīng)濟(jì)有利的。GB1296347A提出使用堿金屬碳酸鹽或者堿金屬碳酸氫鹽水解乙內(nèi)酰胺，同時(shí)移除水解產(chǎn)生的氨和二氧化碳，水解結(jié)束后通入二氧化碳沉淀蛋氨酸，并循環(huán)利用含有堿金屬碳酸氫鹽的母液，將循環(huán)多次的母液分批次分離以避免雜質(zhì)累積。

US4319044A提出使用碳酸銨或碳酸氫銨溶液(制備乙內(nèi)酰胺的原料)洗滌海因水解步驟產(chǎn)生的廢氣，并將洗滌液回收至乙內(nèi)酰胺合成步驟。US4082767A提出了一種催化乙內(nèi)酰胺水解的新型催化劑—二唑類化合物，該催化劑的使用能夠降低生產(chǎn)成本且阻止副產(chǎn)物的生成。US4233461A提出現(xiàn)有技術(shù)中經(jīng)乙內(nèi)酰脲水解得到的蛋氨酸純度不高，多有雜色。而為了提高產(chǎn)品純度，現(xiàn)有技術(shù)多使用活性炭或者添加合適的有機(jī)溶劑(例如丙酮)進(jìn)行結(jié)晶操作，但上述工藝存在多種缺陷，并發(fā)現(xiàn)了向水解液中加入少許還原性硫化合物，即可達(dá)到脫色的效果，操作簡(jiǎn)單方便。

CN1160043A提出調(diào)整物料的加料方式，例如以配置預(yù)混合物的形式，來改善反應(yīng)效果進(jìn)而達(dá)到副產(chǎn)物少，易分離，且產(chǎn)品少脫色穩(wěn)定性好的目的。CN1181378A基于US4069251A的工藝改進(jìn)，提出了從母液和濾液中回收蛋氨酸二聚體的方法，即對(duì)已分離和收集的蛋氨酸濾液進(jìn)行熱處理，以使蛋氨酸二聚體水解生成蛋氨酸。向熱處理的濾液中加入水溶性的溶劑，并用二氧化碳將熱處理的濾液飽和從而使蛋氨酸和碳酸氫鉀沉淀，分離并收集它們。CN1178909C針對(duì)現(xiàn)有工藝制備的蛋氨酸的晶型較差的技術(shù)問題，提出使用凝聚劑分批結(jié)晶的方法可以得到體積比重大，易處理的結(jié)晶。CN1923807A提出將多次循環(huán)母液經(jīng)結(jié)晶處理后，作為廢液其中仍然包含蛋氨酸和碳酸氫鉀，提供通過有效回收第三晶體制備蛋氨酸的方法。

CN101045700A基于升溫水解蛋氨酸二聚體時(shí)存在設(shè)備材質(zhì)耐腐蝕不足的技術(shù)問題，提供了使用特定材質(zhì)的回收設(shè)備可以減少腐蝕，例如SUS444。CN101062912A基于乙內(nèi)酰胺水解環(huán)境的腐蝕性，提供了具備更好抗腐蝕性的特定不銹鋼材質(zhì)。CN101274907A基于乙內(nèi)酰胺的水解步驟中存在的設(shè)備腐蝕情況，提出控制乙內(nèi)酰脲和堿性溶液中的硫化氫濃度來阻止設(shè)備腐蝕。CN101602700A、CN101735125A和CN101735126A基于CN1923807A中制備第三晶體時(shí)存在過濾性差的問題，提出在獲得第三晶體時(shí)先對(duì)濾液進(jìn)行熱處理，然后通入二氧化碳或加入醇類溶劑的同時(shí)通入二氧化碳，進(jìn)而分離沉淀物。

CN101602701A發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)在乙內(nèi)酰脲水解時(shí)，反應(yīng)溶液中作為水解副產(chǎn)物的蛋氨酸二肽的量影響結(jié)晶蛋氨酸的堆密度。當(dāng)反應(yīng)溶液中含有較大量的蛋氨酸二肽時(shí)，結(jié)晶蛋氨酸具有較低的堆密度。為解決該技術(shù)問題，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)可以通過在無攪拌連續(xù)反應(yīng)釜而不是攪拌連續(xù)反應(yīng)釜中，實(shí)施水解來降低反應(yīng)溶液中蛋氨酸二肽的量。并且可以通過熱處理所述反應(yīng)溶液，以使蛋氨酸二肽水解成蛋氨酸來進(jìn)一步降低蛋氨酸二肽的量，從而提高結(jié)晶蛋氨酸的堆積密度。CN101735124A發(fā)現(xiàn)在乙內(nèi)酰脲的水解步驟中存在管道和反應(yīng)容器易于腐蝕的技術(shù)問題，而且通常的解決方法是使用由耐腐蝕材料制成的管道和反應(yīng)容器，但腐蝕問題依然是無法避免的，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)降低原料中(例如3-甲硫基丙醛)硫醇和硫化氫的含量至目標(biāo)值，可以顯著抑制管道和反應(yīng)容器腐蝕。

CN102161634A為了抑制乙內(nèi)酰脲存在的腐蝕性問題，提出將乙內(nèi)酰脲在堿性鉀化合物的存在下(不低于170 ℃，在具有不高于9%重量的鉀濃度的反應(yīng)體系中)水解，可以顯著減小容器腐蝕。CN102311375A提出使用水蒸氣重整反應(yīng)產(chǎn)生的氫氣和二氧化碳作為制備蛋氨酸的原料。CN102702050A公開在二次結(jié)晶時(shí)，甲硫氨酸降解產(chǎn)生的丙氨酸雜質(zhì)以較大量的存在并且對(duì)晶體回收產(chǎn)生很大的影響，于是研究提出一種可以改善甲硫氨酸二次晶體回收率的方法，即通過將丙氨酸減小到特定量以改善第一結(jié)晶母液的結(jié)晶回收率。

5 斯塔米卡邦(STAMICARBON)公司的專利技術(shù)

US3366681A提出了從蛋氨酸，硫酸銨的水溶液中提取蛋氨酸的方法，該方法使用乙醇對(duì)該水溶液提取，待分層即可得到富含蛋氨酸的乙醇溶液，而水溶液中幾乎不含蛋氨酸，但該提取方法對(duì)硫酸銨的濃度以及提取溫度都有苛刻的要求。US3446835A和US3517048A專利對(duì)腈醇胺化反應(yīng)中的氨水比例進(jìn)行調(diào)整，以取得更高的反應(yīng)收率。

6 紫光(重慶紫光或?qū)幭淖瞎? 的專利技術(shù)

紫光是國(guó)內(nèi)的蛋氨酸龍頭企業(yè)，其相關(guān)專利申請(qǐng)始于2012年，而且主要集中于蛋氨酸生產(chǎn)裝置，以及結(jié)晶和分離工藝，例如CN102659650提出了一種包括三級(jí)串聯(lián)釜式反應(yīng)器和汽提塔的甲硫氨酸鹽制備裝置，CN102633699提出了一種包括臥式反應(yīng)器和結(jié)晶分離裝置的甲硫氨酸制備裝置，CN102627301提出了三效錯(cuò)流蒸發(fā)系統(tǒng)及工藝和CN102657947A提出了四效錯(cuò)流蒸發(fā)系統(tǒng)及工藝用以控制蒸發(fā)結(jié)晶，CN102827045A和CN102827046A分別提出一種去除二級(jí)蛋氨酸母液中雜質(zhì)的裝置等。

7 結(jié)語

通過分析蛋氨酸化學(xué)合成法的專利技術(shù)，可以觀察到主要的技術(shù)路線已經(jīng)是成熟的工藝，重要的研究改進(jìn)在于海因(乙內(nèi)酰脲)溶液的水解以及蛋氨酸的結(jié)晶精制。本文旨在為企業(yè)提供技術(shù)路線選擇和工藝優(yōu)化調(diào)整方面的技術(shù)迭代信息，以節(jié)省其時(shí)間和資金成本。另外，在審查實(shí)踐中，可以幫助審查員明晰蛋氨酸化學(xué)合成法的發(fā)展概況和技術(shù)路線，便于快速理解發(fā)明構(gòu)思，準(zhǔn)確提取核心技術(shù)手段。同時(shí)基于各分支的技術(shù)路線、技術(shù)效果、重要申請(qǐng)人等要素，通過追蹤和篩選，定位對(duì)比文件，從而減少檢索時(shí)間，提高審查效率。