張 甜 孫海玲 張 梅 班 博 孫 冰Δ

(1濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)寧 272013；2濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，濟(jì)寧 272029)

矮小癥作為兒科內(nèi)分泌的常見病，是指在相似環(huán)境下身高較同年齡、同性別、同種族健康兒童身高均值低2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(-2SD)或處于第3百分位以下[1]。生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1軸(Growth hormone/ insulin-like growth factor-1，GH/IGF-1)是調(diào)控生長(zhǎng)發(fā)育的主要因素。生長(zhǎng)激素(growth hormone，GH)作為垂體前葉激素，是脂代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[2]。而肝臟是GH的主要靶點(diǎn)，研究表明肝臟GH受體或其下游信號(hào)通路功能障礙可升高細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累和促進(jìn)代謝相關(guān)性脂肪肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)發(fā)展[3-4]。

MAFLD作為2020年國(guó)際共識(shí)提出的一個(gè)新概念，是全球肝病的主要病因，影響全球近25%的人口[5]。MAFLD與高血壓、胰島素抵抗、糖尿病、血脂異常、肥胖和高尿酸血癥等多種因素有關(guān)[6-8]。血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)水平升高是反映肝細(xì)胞損傷、篩選MAFLD及反映肝臟組織學(xué)進(jìn)展的一種有價(jià)值的指標(biāo)[9-12]。

胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)的表達(dá)受尿酸(uric acid,UA)水平影響[13]。UA是嘌呤代謝的天然終產(chǎn)物，其偏差可反映代謝紊亂。一些研究表明血清UA水平與MAFLD存在相關(guān)性，主要多發(fā)于肥胖、胰島素抵抗和代謝綜合征的患者中[8,14]。然而，關(guān)于UA與ALT間相關(guān)性的研究在矮小癥兒童和青少年中較少。本研究旨在探討兒童和青少年矮小癥患者UA水平與ALT水平的相關(guān)性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2013年03月01日至2019年02月28日于山東省生長(zhǎng)發(fā)育疾病隨訪研究隊(duì)列(ChiCTR1900026510)中診斷為矮小癥的兒童和青少年患者685例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合矮小癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)出生時(shí)體重和長(zhǎng)度在同胎齡兒正常范圍；3)至少完成L-左旋多巴和胰島素兩次GH激發(fā)試驗(yàn)中的一項(xiàng)。排除合并以下疾病者：1)甲狀腺功能障礙；2)顱腦腫瘤;3)特納綜合征;4)先天性心臟?。?)慢性肝臟或腎臟疾??；6)營(yíng)養(yǎng)不良；7)先天性代謝性疾?。?)染色體異常等疾病。在排除數(shù)據(jù)缺失后，共納入患者685例，其中男性496例，女性189例，平均年齡(10.1±3.55)歲。濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)該研究，患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 生物化學(xué)指標(biāo)檢測(cè)

1.2.1基本參數(shù) 所有參與者均由經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)護(hù)士用相同的身高測(cè)量?jī)x器測(cè)量身高，用相同的稱重秤測(cè)量體重。體重指數(shù)(body mass index,BMI)計(jì)算為體重(kg)/身高(m2)。根據(jù)中國(guó)同年齡同性別兒童身高中位數(shù)分別計(jì)算身高標(biāo)準(zhǔn)差積分(height standard deviation score,HT SDS)及體重指數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差積分(body mass index standard deviation score,BMI SDS)[15-16]。以上指標(biāo)均在患者脫鞋、空腹?fàn)顟B(tài)下測(cè)得。根據(jù)Tanner分期，通過體格檢查評(píng)估青春期階段。 以下標(biāo)準(zhǔn)用于定義青春期前：對(duì)于男孩，睪丸體積小于4ml，沒有陰毛；對(duì)于女孩，沒有乳房發(fā)育，沒有陰毛[17-19]。

1.2.2生化指標(biāo) 所有患兒均為清晨抽取空腹靜脈血，用酶法(上海羅氏公司)測(cè)定肝腎功能[ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)和UA]及血脂[總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)]和空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)等生化指標(biāo)。

1.2.3激素測(cè)定 患兒均進(jìn)行兩項(xiàng)生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)，即左旋多巴生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)和胰島素低血糖生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)，并選擇其在0、30、60、90、120min測(cè)得最大值作為生長(zhǎng)激素峰值(GH peak)。采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)量生長(zhǎng)激素。采用發(fā)光免疫量度法測(cè)量IGF-1，并計(jì)算IGF-1標(biāo)準(zhǔn)差積分(insulin-like growth factor standard deviation score,IGF-1 SDS)[20]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的基線資料特征

685例矮小癥患者中，男孩496例，女孩189例，平均年齡(10.1±3.55)歲，平均身高為(125.0±18.28)cm，平均UA水平(4.44±1.23)mg/dl，ALT(15.84±9.14)U/L。將研究人群按照UA水平值四分位數(shù)分成4組，Quartile 1組：血UA水平(0.51～3.61)mg/dl，170例；Quartile 2組：血尿酸水平(3.62～4.30)mg/dl，169例；Quartile 3組：血UA水平(4.31～5.07)mg/dl，173例；Quartile 4組：血UA水平(5.08～10.03)mg/dl，173例。4組間UA水平存在顯著性差異(P<0.001)。基線年齡、身高、體重、ALT、HDL在4組中比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且隨著UA水平越高，HDL越低(P<0.05)。見表1。

2.2 UA水平與ALT的相關(guān)性

表2為患者一般資料及生化指標(biāo)與ALT的單因素分析，結(jié)果顯示UA、年齡、IGF-1、BMI SDS與ALT水平呈正相關(guān)(P<0.05)。GH peak 與ALT水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，而IGF-1 SDS、Tanner分期、TC、TG、LDL、HDL與其無相關(guān)性(P>0.05)。

表2 影響UA水平的單因素分析

圖1通過平滑曲線擬合模塊擬合矮小癥患者UA與ALT的相關(guān)關(guān)系，結(jié)果顯示在調(diào)整年齡、性別、IGF-1、IGF-1 SDS、BMI SDS、Tanner分期、TG、TC、HDL、LDL、FBG、GH peak等混雜因素后，UA與ALT呈曲線關(guān)系，并存在一個(gè)拐點(diǎn)。在拐點(diǎn)前，隨著UA增加,ALT呈下降趨勢(shì);在拐點(diǎn)后,隨著UA增加,ALT呈上升趨勢(shì)。

圖1 UA與ALT的平滑曲線擬合圖

表3校正了年齡、性別、IGF-1、IGF-1 SDS、BMI SDS、Tanner分期、TG、TC、HDL、LDL、FBG、GH peak等混雜因素以后，通過閾值效應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，UA的拐點(diǎn)為6.47mg/dl。當(dāng)UA<6.47mg/dl 時(shí)，UA每增加1mg/dl,ALT降低0.04U/L(95%CI：-0.69～0.76;P=0.924)；當(dāng)UA≥6.47mg/dl時(shí)，UA每增加1mg/dl，ALT增加3.62U/L(95%CI：0.85～6.40;P=0.011)。

表3 UA與ALT的分段線性回歸分析

3 討論

UA水平與MAFLD的發(fā)生密切相關(guān)[8，14]。Yang等[21]對(duì)7569名平均年齡為59.8歲的中國(guó)人群進(jìn)行橫斷面研究，結(jié)果顯示男性最高UA水平組的MAFLD患病率與最低水平組相比高2.74倍，女性高4.60倍，且UA水平與輕度和重度脂肪變性的患病率顯著相關(guān)。說明無論是在男性還是女性中，UA和MAFLD患病率均呈正相關(guān)。在超重或肥胖的兒童和青少年人群中，亦有同樣發(fā)現(xiàn)。一項(xiàng)對(duì)2565名超重或肥胖的年輕人(5～18歲)的橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)高水平UA與超重或肥胖患者的MAFLD發(fā)生獨(dú)立相關(guān)，UA可作為識(shí)別MAFLD危險(xiǎn)的標(biāo)志[22]。隊(duì)列研究方面，一項(xiàng)對(duì)我國(guó)南方6890名患者的隨訪研究，結(jié)果顯示隨著UA水平升高，MAFLD的發(fā)病率逐漸增加[23]。

本項(xiàng)研究對(duì)矮小癥兒童和青少年人群進(jìn)行橫斷面分析，分組研究顯示，UA水平較高組ALT水平較高，這與Yang等[21]研究結(jié)果一致。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)UA和ALT之間存在曲線關(guān)系，UA拐點(diǎn)為6.47mg/dl。 只有UA水平超過這一點(diǎn)時(shí)，UA和ALT之間呈顯著的正相關(guān)。目前臨床研究同樣證實(shí)了UA水平升高是MAFLD發(fā)生與進(jìn)展的危險(xiǎn)因素：在基于糖尿病和肥胖患者的兩項(xiàng)研究中均發(fā)現(xiàn)UA預(yù)測(cè)MAFLD的截止值為>6mg/dl[24-25]。而本文研究發(fā)現(xiàn)矮小癥患者的UA水平高于拐點(diǎn)時(shí)，UA與ALT呈正相關(guān)。而與之不同的是，我們得出UA的截止值為6.47mg/dl。這可能與研究人群、調(diào)整混雜不同有關(guān)。我們的研究是基于矮小癥兒童和青少年人人群，既往較少的文獻(xiàn)研究這一群體，因此，我們結(jié)論背后潛在的機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究。理論上，我們假設(shè)UA刺激脂肪積累、肝臟脂肪變性和肝臟炎癥，這些因素可能在MAFLD的發(fā)病過程中起著至關(guān)重要的作用。

本研究存在一定的局限性。首先，由于橫斷面研究設(shè)計(jì)，我們無法確定因果關(guān)系。 其次，影響UA水平的因素很多，如飲食和營(yíng)養(yǎng)狀況。最后，我們將使用飲食和運(yùn)動(dòng)問卷來更好地評(píng)估身材矮小的兒童和青少年的飲食及營(yíng)養(yǎng)狀況。

總之，UA血癥與MAFLD均與人體代謝密切相關(guān)，而我們觀察到矮小癥兒童和青少年患者中UA血癥比例較高[26]，UA與ALT之間存在曲線關(guān)系。因此，在矮小癥患者的診療工作中必須重視UA水平檢測(cè)。