徐鳳鳳，陳楚

（1.大理大學(xué)，云南 大理 671000；2.周口市第一人民醫(yī)院，河南 周口 466700）

0 引言

癲癇是一種由多個(gè)神經(jīng)元的反復(fù)異常放電引起的運(yùn)動、感覺、意識等神經(jīng)功能異常的腦疾病，具有發(fā)作性、重復(fù)性、短暫性等特征。研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者中抑郁癥的患病率為23.1%(95%置信區(qū)間，20.6%-28.3%)[1],抑郁又使患者的癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)提高3-7倍，抗抑郁藥可能會降低癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，二者存在密切的雙向關(guān)系，互相影響，導(dǎo)致更差的預(yù)后。伴發(fā)抑郁的癲癇患者自殺率提高了4到5倍[2]。抑郁癥主要表現(xiàn)為情緒低落、失去興趣、失去動力和快樂、負(fù)罪感、注意力不集中、自尊低、睡眠障礙和食欲增加或減少等。這些問題導(dǎo)致個(gè)人日常生活能力嚴(yán)重受損，甚至導(dǎo)致自殺。而抗抑郁治療僅對60-80%的患者有效，高達(dá)40%的患者會出現(xiàn)難治性抑郁癥，且抗抑郁治療有各種不良副作用，如誘發(fā)并加重癲癇、血壓下降、體重增加、消化不良或性功能障礙等，這常導(dǎo)致患者用藥依從性差，抑郁癥狀復(fù)發(fā)并加重，進(jìn)入惡性循環(huán)[3]。癲癇共病抑郁患者生活質(zhì)量更差、自殺風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加、醫(yī)療費(fèi)用較高，給患者、家庭和社會帶來嚴(yán)重的精神、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。然而關(guān)于癲癇共病抑郁的發(fā)病機(jī)制尚未完全表明，現(xiàn)將目前研究較多的假說總結(jié)如下。

1 神經(jīng)元突觸可塑性改變

研究顯示，神經(jīng)元突觸可塑性改變及再生異常在癲癇與抑郁障礙共患病的發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮重要作用。海馬區(qū)域的苔蘚纖維出芽(MFS)、錐體神經(jīng)元樹突萎縮，樹突棘數(shù)量顯著減少，杏仁核及前額皮質(zhì)中神經(jīng)元丟失、衰亡、突觸密度下降和神經(jīng)再生減少等引起的突觸結(jié)構(gòu)改變與癲癇合并抑郁的發(fā)病密切相關(guān)。長時(shí)程抑制(long term depression LTD)和長時(shí)程增強(qiáng)(long term potentiationLTP)導(dǎo)致的突觸功能重塑以及杏仁核-海馬神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中功能連通性異常，在癲癇共患抑郁障礙機(jī)制中扮演關(guān)鍵角色。此外突觸可塑性相關(guān)調(diào)控蛋白表達(dá)量的改變可能是癲癇共患抑郁障礙發(fā)病的重要機(jī)制：如對突觸可塑性進(jìn)行動態(tài)調(diào)控，維持CA1 區(qū)興奮性神經(jīng)元 LTP 的鈣結(jié)合蛋白(calbindinCB)；磷酸化后可增強(qiáng)突觸傳遞的突觸結(jié)合蛋白-1(synaptotagmin-1SYT-1) ；維持離子型谷氨酸突觸中受體的穩(wěn)定，并使它們與信號酶和銜接蛋白進(jìn)行耦連的突觸后致密蛋白(postsynaptic densityPSD)；可以較準(zhǔn)確地反映突觸的分布和功能的突觸素(synaptophysinSYN)等[4]；5-HT1A受體、神經(jīng)生長因子(NGF)表達(dá)可調(diào)節(jié)神經(jīng)突觸可塑性。李瓊等研究發(fā)現(xiàn)高劑量的5-HT1A受體激動劑8-OH-DPAT能抑制癲癇合并抑郁大鼠海馬齒狀回的苔蘚纖維出芽（MFS）和神經(jīng)生長因子的表達(dá)，起到抗癲癇、抗抑郁的作用[5]。

2 神經(jīng)遞質(zhì)及受體異常

（1）谷氨酸及γ-氨基丁酸：谷氨酸是一種腦內(nèi)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)：海馬谷氨酸和谷氨酰胺/肌酐比值增高與癲癇后抑郁的發(fā)病密切相關(guān)[6]，谷氨酸拮抗劑具有良好的抗抑郁抗癲癇作用。多項(xiàng)研究表明在癲癇及抑郁中，存在谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能障礙，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸分泌紊亂，神經(jīng)傳遞調(diào)節(jié)功能障礙。質(zhì)子磁共振波譜和功能性神經(jīng)成像發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)谷氨酸和γ-氨基丁酸的濃度異常。谷氨酸能神經(jīng)元功能從皮質(zhì)投射到藍(lán)斑、中縫核和黑質(zhì)，引起單胺能系統(tǒng)功能障礙[7]。研究表明：自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）失衡與副交感神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)活性降低和交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)活性增加可能是癲癇、重度抑郁的發(fā)病機(jī)制之一。這種ANS失衡也與γ-氨基丁酸(GABA)系統(tǒng)(主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng))活性不足有關(guān)[8]。（2）5-羥色胺：5-羥色胺(5HT)和去甲腎上腺素(NE)分泌障礙容易誘發(fā)癲癇及抑郁。用去甲腎上腺素能和5-羥色胺能藥物如氟西汀和舍曲林等治療已被證明能有效減少癲癇發(fā)作。（3）血清素：血清素能和去甲腎上腺素能藥物的類似抗驚厥作用已在動物模型中得到證實(shí)。血清素的抗驚厥作用包括抑制電壓門控離子通道，以及調(diào)節(jié)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)(γ-氨基丁酸)受體、興奮性神經(jīng)遞質(zhì)(谷氨酸)受體合成及神經(jīng)傳遞的作用[7]。（4）神經(jīng)營養(yǎng)因子：研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、神經(jīng)營養(yǎng)因子-3 (NT -3)、神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)神經(jīng)生長因子(NGF)等分泌下調(diào)，患者海馬神經(jīng)突觸可塑性改變及體積減少。其中BDNF通過與原肌球蛋白受體激酶B(TrkB)結(jié)合，起到營養(yǎng)神經(jīng)元、促進(jìn)神經(jīng)元的分化、修復(fù)以及再生，逆轉(zhuǎn)抑郁相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)和突觸可塑性改變，提高抑郁患者的環(huán)境適應(yīng)能力等作用。楊鈞哲 許新煒等研究發(fā)現(xiàn)癲癇共病抑郁大鼠額前皮質(zhì)、杏仁核BDNF、TrkB蛋白的表達(dá)減少可能與癲癇共病抑郁發(fā)病有關(guān)[9-10]。（5）血管內(nèi)皮生長因子：血管內(nèi)皮生長因子主要功能是調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的再生、神經(jīng)保護(hù)。抑郁發(fā)作時(shí)海馬血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)降低，抗抑郁治療后海馬血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)增加[3]。

3 炎癥反應(yīng)

癲癇伴發(fā)抑郁的發(fā)病與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。敲除炎癥小體NOD樣受體蛋白3(NOD-like receptor protein 3，NLRP3)可以保護(hù)癲癇大鼠海馬區(qū)神經(jīng)元，減輕癲癇發(fā)作頻率；NLRP3炎癥小體抑制劑VX-765可降低血清及海馬中IL-1β水平，改善抑郁癥狀。臨床上糖皮質(zhì)激素具有非特異性的抗炎作用，且對部分發(fā)育性癲癇腦病具有一定療效，可能與免疫調(diào)節(jié)抑制海馬炎癥反應(yīng)、減輕腦水腫、改善血腦屏障損傷等有關(guān)[11]。浸潤性巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α在鼠腦脊髓炎病毒（TMEV）誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作中起了重要作用。代謝型谷氨酸受體5（mGluR5）是一種G蛋白偶聯(lián)受體，已被證明可降低白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α，減輕神經(jīng)炎癥，減少癲癇發(fā)作頻率，改善抑郁，提供神經(jīng)保護(hù)作用[12]。癲癇常伴發(fā)血腦屏障損傷。我們的結(jié)果認(rèn)為癲癇相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥誘發(fā)周皮細(xì)胞增多及海馬毛細(xì)血管聚集；IL-1可促進(jìn)周皮細(xì)胞-小膠質(zhì)細(xì)胞聚集；周皮細(xì)胞增多可能會影響血腦屏障的通透性并加劇癲癇的發(fā)作[13]。癲癇共病抑郁作為一種炎癥性疾病，多由促炎細(xì)胞因子、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-1β、腫瘤壞死因子-α等介導(dǎo)。具有中樞抗炎作用的精神藥物可能成為新一代的抗抑郁藥，如環(huán)氧化酶-2抑制劑塞來昔布目前越來越多的用于重度抑郁的輔助治療，環(huán)氧化酶(COX)-2等炎癥介質(zhì)的激活會誘導(dǎo)神經(jīng)元損傷并促進(jìn)癲癇發(fā)作。海馬IL-1β是癲癇持續(xù)狀態(tài)(SE)中抑郁的促成因素，海馬IL-1受體(IL-1R)的阻斷在癲癇后抑郁中發(fā)揮了抗抑郁作用，進(jìn)一步提示炎癥機(jī)制與癲癇共病抑郁關(guān)系密切[14]。

4 下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸失調(diào)

重度抑郁癥及癲癇中均可觀察到下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸活性增加，海馬神經(jīng)元可塑性變化，HPA軸活性的紊亂被往往被認(rèn)為是癲癇共病抑郁的共同致病機(jī)制。糖皮質(zhì)激素是應(yīng)激后從腎上腺釋放的重要類固醇激素。糖皮質(zhì)激素受體(GRs)在海馬齒狀回等不同亞區(qū)高度表達(dá)，它們與糖皮質(zhì)激素結(jié)合后對HPA軸活性產(chǎn)生負(fù)反饋抑制，進(jìn)而調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性，參與神經(jīng)元可塑性改變和神經(jīng)再生。長期暴露于生活壓力事件的癲癇患者的皮質(zhì)醇水平較高，癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)增加。我們發(fā)現(xiàn)癲癇共病抑郁患者的海馬糖皮質(zhì)激素受體(GRs)表達(dá)低于對照組，糖皮質(zhì)激素受體免疫反應(yīng)性較低。糖皮質(zhì)激素受體功能障礙可能會削弱海馬齒狀回細(xì)胞對HPA軸的負(fù)反饋，進(jìn)而導(dǎo)致HPA軸的前饋激活。此外，HPA軸和糖皮質(zhì)激素的失調(diào)可能會影響局部和全身的炎癥機(jī)制，而癲癇與炎癥標(biāo)記物表達(dá)的增加密切相關(guān)。此外，我們發(fā)現(xiàn)癲癇共病抑郁患者的膠質(zhì)細(xì)胞中GRs的表達(dá)較低，這可能導(dǎo)致GRs的下調(diào)，由于海馬GRs的長期下調(diào)，對HPA軸的抑制作用可能會長期降低，從而進(jìn)一步刺激HPA活性，形成惡性循環(huán)[15]。癲癇發(fā)作和發(fā)作間期癲癇樣放電對下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）的破壞性影響導(dǎo)致的激素失調(diào)可能導(dǎo)致癲癇患者的高抑郁率。在抑郁癥中，HPA軸活性紊亂，癲癇患者的皮質(zhì)醇水平升高，癲癇發(fā)作后皮質(zhì)醇水平進(jìn)一步升高，皮質(zhì)醇分泌異常被認(rèn)為是癲癇和抑郁的共同發(fā)病機(jī)制。由于糖皮質(zhì)激素受體可使5HT1A受體mRNA的表達(dá)受到強(qiáng)直性抑制，故推測抑郁癥患者5HT1A受體mRNA表達(dá)的減少可能是由皮質(zhì)醇分泌過多引起的。過度皮質(zhì)醇分泌導(dǎo)致的神經(jīng)病理學(xué)改變包括:扣帶回、眶額皮質(zhì)、前額葉皮質(zhì)等神經(jīng)膠質(zhì)密度減少和神經(jīng)元大小變化。此外糖皮質(zhì)激素水平升高會降低星形膠質(zhì)細(xì)胞的活性，引起過量突觸谷氨酸鹽的積累，誘發(fā)癲癇[7]。生長激素缺乏傳統(tǒng)上被認(rèn)為是一種表現(xiàn)為骨骼生長受損的兒童期疾病，但成年期生長激素缺乏現(xiàn)在被認(rèn)為與抑郁癥相關(guān)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)脈絡(luò)叢、海馬、下丘腦、垂體等腦區(qū)均存在生長激素的特異性結(jié)合位點(diǎn)，補(bǔ)充生長激素已被證明能顯著改善情緒、精力、幸福感和整體生活質(zhì)量，起到有效的抗抑郁作用。在復(fù)雜部分性和全身性癲癇發(fā)作后約30分鐘可檢測到催乳素升高，通常用于幫助確定短暫的神經(jīng)事件是否實(shí)際上是癲癇發(fā)作[16]。

5 星形膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞功能異常

在癲癇患者中星形膠質(zhì)細(xì)胞增生常引起海馬硬化(HS)，進(jìn)而海馬功能發(fā)生障礙，加劇癲癇發(fā)作。星形膠質(zhì)細(xì)胞可通過鈉/鉀泵、鈉/鉀/氯共轉(zhuǎn)運(yùn)體和鉀離子通道、空間緩沖系統(tǒng)、水通道蛋白4 (AQP4)等調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外K+濃度，星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙時(shí)，K+在細(xì)胞外的異常積聚可導(dǎo)致持續(xù)的神經(jīng)元去極化和過度興奮，誘發(fā)癲癇。嘌呤能信號在神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞-膠質(zhì)細(xì)胞相互作用中起核心作用，涉及嘌呤能受體的通訊通路功能障礙在重度抑郁癥、癲癇的發(fā)病中均有報(bào)道。星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的ATP作用于小膠質(zhì)細(xì)胞，使小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)與癲癇相關(guān)的P2X7、P2X4和P2Y12受體增多，增加癲癇的發(fā)病。其中P2X7受體是一種主要在小膠質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)的離子型受體，P2X7受體表達(dá)上調(diào)可觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞激活、促進(jìn)白介素-1分泌、影響γ-氨基丁酸和谷氨酸的釋放，導(dǎo)致持續(xù)的神經(jīng)炎癥，誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡、丟失，并促進(jìn)過度興奮，誘發(fā)癲癇[17]。小膠質(zhì)細(xì)胞釋放ATP增強(qiáng)星形膠質(zhì)細(xì)胞的Ca2+信號和谷氨酸釋放，增強(qiáng)神經(jīng)元興奮性。癲癇中星形膠質(zhì)細(xì)胞嘌呤能信號介導(dǎo)的高水平促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α(TNFα)和白細(xì)胞介素1β等，使星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放Ca2+依賴性谷氨酸增多，通過突觸前NMDA受體增強(qiáng)了海馬齒狀回顆粒細(xì)胞的興奮性，繼而增加癲癇的發(fā)作[18]。研究表明：予以癲癇共病抑郁大鼠氟西汀治療后，GFAP（星形膠質(zhì)細(xì)胞的特異性標(biāo)記之一）表達(dá)降低，抑郁癥狀改善，提示星形膠質(zhì)細(xì)胞與癲癇共病抑郁的發(fā)病關(guān)系密切[19]。在癲癇的病理機(jī)制中，神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)元興奮性毒性、小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞異常增殖激活和炎癥介質(zhì)等因素之間可能存在相互促進(jìn)和因果關(guān)系[20]。相關(guān)抗炎藥物TPPU（1-三氟甲氧基苯基-3-脲）可能有助于改善隨后的自發(fā)性復(fù)發(fā)性癲癇及其并發(fā)的抑郁癥[14]。

6 糖代謝異常

腦葡萄糖代謝異常常癲癇及抑郁發(fā)作。研究結(jié)果顯示，慢性癲癇共病抑郁大鼠大腦海馬、杏仁核、扣帶皮層等腦區(qū)中的氟脫氧葡萄糖(18F-FDG)代謝較低，代謝網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)廣泛重塑，超同步網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)受損，提示大鼠大腦葡萄糖代謝低下與癲癇的發(fā)病及抑郁樣行為顯著相關(guān)[21]。抑郁癥與肥胖、代謝綜合征和2型糖尿病等引起的葡萄糖調(diào)節(jié)紊亂密切相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，12.8-29%的男性和23.8-30.5%的女性糖尿病患者會出現(xiàn)抑郁癥狀[7]。

7 總結(jié)

癲癇共病抑郁病情反復(fù)發(fā)作、惡性進(jìn)展，給患者精神上、身體上均帶來極大的痛苦，給患者家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但是目前尚無全面有效的治療方法，我們還需要繼續(xù)深入研究該病的發(fā)病機(jī)制，給患者的治療及康復(fù)帶來希望。