孫嬌，朝魯門其其格

（內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050）

0 引言

KD發(fā)病機(jī)制不明，推測(cè)其可能與感染、免疫等有關(guān)。KD急性期存在一定的免疫活化從而引起免疫細(xì)胞異?；罨?，促進(jìn)炎性因子水平生成，誘導(dǎo)粘附因子或單核細(xì)胞等聚集在受損血管表面，誘發(fā)血管損害如冠脈擴(kuò)張（CAL）[1]。而研究發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞因子也參與了T細(xì)胞等免疫細(xì)胞的活性調(diào)節(jié)[2]。因此脂肪細(xì)胞因子可能參與了KD發(fā)病。本綜述將總結(jié)脂肪細(xì)胞因子與KD發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究進(jìn)展。

1 脂聯(lián)素(Adiponectin；APN）

脂聯(lián)素(Adiponectin；APN）是由脂肪細(xì)胞分泌的最豐富的肽，其由244個(gè)氨基酸組成。它的減少在肥胖相關(guān)疾病、胰島素抵抗/2型糖尿病以及心血管疾病中起著核心作用。脂聯(lián)素水平的改變已被證實(shí)直接影響脂質(zhì)和葡萄糖代謝，從而進(jìn)一步增加脂類、游離脂肪酸和炎性細(xì)胞因子的合成，脂聯(lián)素效應(yīng)由其與相關(guān)受體如脂聯(lián)素受體-1（AdipoR1）及脂聯(lián)素受體2（AdipoR2）的結(jié)合作用產(chǎn)生，這兩種受體是APN主要受體的兩種分型，這兩種受體亞型主要分布于肝臟、血管及骨骼肌中，因此APN也主要在這幾種組織器官中發(fā)揮作用[3]。APN在維持肌肉活力和體內(nèi)平衡中必不可少，其缺失對(duì)骨骼肌有損害，因?yàn)槿狈PN的動(dòng)物表現(xiàn)出大小不一的集中細(xì)胞核和纖維，并在炎癥反應(yīng)中受到破壞[4]。動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，循環(huán)中的APN水平降低、在動(dòng)脈粥樣硬化試驗(yàn)中脂聯(lián)素受體（ADIPQ）基因表達(dá)同時(shí)降低。APN是“血管衛(wèi)士”，對(duì)血管產(chǎn)生保護(hù)作用。有研究發(fā)現(xiàn)APN積聚在受損的血管壁中，并抑制血管內(nèi)皮炎性反應(yīng)[5]。Belik E V等研究發(fā)現(xiàn)APN基因在心外膜脂肪層厚度中的低表達(dá)與冠狀動(dòng)脈床動(dòng)脈粥樣硬化程度的增加和左室射血分?jǐn)?shù)的降低有關(guān)[6]。APN-276G基因可能是冠心病的易感基因，這種特殊的基因分類可能與冠心病的嚴(yán)重程度有關(guān)[7]。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，APN通過(guò)抑制Toll樣受體4（TLR4）活性而減輕小鼠炎癥損傷[8]。有研究提示TLR4在免疫相關(guān)的血管疾病中起到了重要的作用，推測(cè)APN通過(guò)減弱TRL4信號(hào)活性而在KD中起到一定作用[9]。Shibata S等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)APN能夠抑制 執(zhí)行固有免疫功能的T細(xì)胞（γδ-T ）中白介素-17（IL-17）的產(chǎn)生[10]，而劉志強(qiáng)等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)KD急性期γδT的活性比較強(qiáng)，其通過(guò)產(chǎn)生白介素-17A（IL-17A）介導(dǎo)了KD炎性反應(yīng)[11]。黃秒等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)APN基因某個(gè)特定位點(diǎn)可能與KD發(fā)病相關(guān)，提示APN參與了KD發(fā)病[12]。

2 脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2（Lipocalin 2；LCN2）

LCN2又名中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)的脂環(huán)蛋白（NGAL），是一種蛋白質(zhì)，最初在人類中性粒細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，同時(shí)在脂肪細(xì)胞、腎臟小管、血管內(nèi)皮細(xì)胞等也有發(fā)現(xiàn)[13]。NGAL大概是一種新發(fā)現(xiàn)的潛力巨大的實(shí)驗(yàn)標(biāo)志物，對(duì)于急性冠狀動(dòng)脈綜合征的分層評(píng)估有提示作用。動(dòng)脈粥樣硬化的脂質(zhì)斑塊是否發(fā)生破裂及出血與NGAL對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）的水平調(diào)節(jié)有關(guān)。動(dòng)脈粥樣硬化的病灶斑塊突然改變，如出血和低氧等可導(dǎo)致 MMP-9 水平上調(diào)，并且通過(guò)大量的研究經(jīng)驗(yàn)提示MMP-9可能是造成動(dòng)脈粥樣斑塊易破裂及出血的特殊的酶，是調(diào)節(jié)斑塊狀態(tài)的主要的酶 。NGAL可以通過(guò)肽鍵與MMP-9 結(jié)合，從而調(diào)節(jié)MMP-9的酶抑制劑（如TIMP-1）的作用，使其無(wú)法降解 MMP-9 ，延長(zhǎng)MMP-9的水解過(guò)程，這樣會(huì)使斑塊更易破裂及出血[14]。

國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)銀屑病中NGAL能夠通過(guò)激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（ERK1/2 ） 信號(hào)通路，促進(jìn)炎性因子生成[15]。而XL Qi等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)KD患兒T細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）的活化水平較高，ERK激酶家族是絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的一個(gè)成員，激活的ERK可以轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，激活轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞增殖，因此NGAL很可能通過(guò)激活ERK1/2信號(hào)通路從而導(dǎo)致T細(xì)胞增殖，參與川崎病的發(fā)病過(guò)程[16]。石曌玲等人發(fā)現(xiàn)川崎病大鼠的血漿及心肌組織勻漿中、川崎病病人的血漿中的NGAL含量顯著增加，誘發(fā)心肌細(xì)胞出現(xiàn)促凋亡性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進(jìn)而使心肌損害[17]。

3 抵抗素（Resistin）

抵抗素（Resistin）被定義為一種含有豐富的氨基酸、相對(duì)分子質(zhì)量較大的多肽，動(dòng)物中主要由脂肪細(xì)胞分泌，而在人體中，主要由巨噬細(xì)胞分泌，而巨噬細(xì)胞多參與炎癥反應(yīng)，因此Resistin與炎癥反應(yīng)有關(guān)[18]。在炎癥反應(yīng)中，血管是Resistin的主要靶點(diǎn)之一。研究發(fā)現(xiàn)Resistin可能使內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生相互作用，使血管內(nèi)皮收縮、形成血栓，從而在血管疾病進(jìn)展中發(fā)揮作用[19]。

Resistin可能通過(guò)氧化應(yīng)激和p38MAPK活化機(jī)制增加內(nèi)皮通透性而參與血管病變的形成[20]。而Cuizhen Zhou等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)核轉(zhuǎn)錄因子kB（NF-kB）和38kD-促分裂素原活化蛋白激酶（p38MAPK）的激活可以增加TNF-α誘導(dǎo)的單核細(xì)胞MMP-9的表達(dá)和活性[21]。并且KD急性期患兒NF-kB通路活性升高，同時(shí)MMP-9表達(dá)上調(diào)[22]。因此Resisitin可能通過(guò)激活p38MAPK通路進(jìn)而激活MMP-9活性，參與KD發(fā)病。在小鼠冠狀動(dòng)脈炎癥發(fā)展過(guò)程中，Resistin可能通過(guò)與Toll樣受體4核轉(zhuǎn)錄因子kB（TLR4/NF-kB）信號(hào)相互作用而增強(qiáng)炎癥反應(yīng)[23]，崔萍萍等人通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)KD患兒TRL4及NF-kB水平上調(diào)，TLR4是Toll樣受體（TLR）家族的一員，在大部分細(xì)胞中表達(dá)，介導(dǎo)炎癥、應(yīng)激和損傷。因此在KD疾病進(jìn)展中，Resistin可能通過(guò)TLR4與NF-kB信號(hào)的相互作用參與KD血管損傷[24]。

4 趨化素（Chemerin）

趨化素（Chemerin）屬于脂肪細(xì)胞因子家族，也被稱為視黃酸受體應(yīng)答劑2，是一種16 kDa的趨化蛋白，由131-137個(gè)氨基酸組成，在人體中大量分布，具有聚集和提高免疫細(xì)胞活性并促進(jìn)炎癥的作用[25]。然而，一些研究表明，Chemerin能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，抑制炎癥[26]。

Xiang Hong等人通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)KD患兒Chemerin水平升高，因此，Chemerin可能參與了KD的發(fā)病過(guò)程[27]。有研究者發(fā)現(xiàn)Chemerin通過(guò)促進(jìn)p38MAPK磷酸化，造成動(dòng)脈形成粥樣斑塊，而在KD模型中，p38MAPK介導(dǎo)了MMP-9的激活而參與KD發(fā)病，因此Chemerin可能通過(guò)促進(jìn)p38MAPK誘發(fā)KD炎癥的形成[28]。研究表明蛋白激酶B（AKT）是NF-kB的上游分子之一，AKT的磷酸化導(dǎo)致NF-kB活化進(jìn)入細(xì)胞核，引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)。Chemerin可刺激p-AKT的表達(dá)水平顯著增加。因此Chemerin也可導(dǎo)致NF-kB活化，從而引發(fā)炎癥。其機(jī)制可能為通過(guò)TLR4受體激活NF-kB通路和p38mapk，使巨噬細(xì)胞炎癥因子（CCL4）表達(dá)水平上調(diào)，誘導(dǎo)炎癥生成。NF-KB是KD急性期時(shí)由免疫出發(fā)、促進(jìn)炎性因子產(chǎn)生的信號(hào)通路，Chemerin有明顯的活化NF-KB通路的作用，因此Chemerin同樣可以在KD急性期促進(jìn)炎癥反應(yīng)[29]。

5 網(wǎng)膜素（Omentin）

網(wǎng)膜素（Omentin），又稱為腸凝集素-1、腸乳鐵蛋白受體或半乳呋喃糖結(jié)合凝集素，是一種新的高表達(dá)的脂肪因子。網(wǎng)膜素通過(guò)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和心肌細(xì)胞產(chǎn)生作用從而對(duì)小鼠心血管系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用[30]。

Xiang H等人發(fā)現(xiàn)KD急性期患兒的血清Omentin水平明顯升高[27]。但也有研究發(fā)現(xiàn)Omentin可通過(guò)抑制NF-KB等通路抑制炎癥細(xì)胞黏附血管、減少炎性因子生成，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，通過(guò)抑制 p38 和 Jun-氨基末端激酶（JNK）通路，減少TNF-α生成，起到保護(hù)血管的作用[31]。因此在KD急性期，Omentin可能通過(guò)抑制NF-KB，從而減少TNF-α的生成，抑制KD血管炎癥的生成[32]。因此Omentin在KD急性期的作用尚不能定論，有待進(jìn)一步研究。

6 內(nèi)脂素（Visfain）

內(nèi)脂素（Visfain）是一種脂肪細(xì)胞因子，首次發(fā)現(xiàn)在肥胖大鼠模型的內(nèi)臟及皮下脂肪，病理生理學(xué)研究表明，Visfain也可由免疫細(xì)胞(如中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)生成，Visfain主要由內(nèi)臟脂肪組織產(chǎn)生[33]。

在心血管系統(tǒng)中，Visfain在體外能夠劑量依賴性上調(diào)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮素（HUVECs ET-1）基因表達(dá)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙[34]。葉成海等研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素（ET-1）參與了KD的血管組織損傷，因此Visfain很可能通過(guò)激活內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)ET-1導(dǎo)致KD的內(nèi)皮功能障礙[35]。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)Visfatin/eNampt通過(guò)細(xì)胞外煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（NAMPT）依賴的TLR4介導(dǎo)的途徑，促進(jìn)含NLR家族PYRIN域蛋白3（NLRP3）和白介素-1β（IL-1β）分泌，導(dǎo)致小鼠體內(nèi)血管損害[36]。而劉麗萍等人研究發(fā)現(xiàn)由Visfatin激活的NLRP3的炎性反應(yīng)可能參與了KD急性期炎癥反應(yīng)及CAL的發(fā)生[37]。

有研究表明Visfatin可能通過(guò)激活NF-kB通路，使炎癥因子粘附于血管內(nèi)皮，Visfatin也可以使IL-6、TNF-α等炎癥因子的表達(dá)增加，從而促進(jìn)血管內(nèi)皮炎癥[38]。有研究發(fā)現(xiàn)IL-6在KD患兒合并CAL時(shí)表達(dá)水平增高,可能參與KD血管損害，尤以擴(kuò)張為主。由此推測(cè)Visfatin可能也造成了KD的血管損傷[39]。

7 C1q/腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白1(CTRP1)

CTRP家族是新一代脂肪因子家族，而CTRP1作為這個(gè)家族的一員，CTRP1mRNA表達(dá)在脂肪組織中最高，它也在心臟、胎盤、肌纖維組織、腎實(shí)質(zhì)以及某些生殖內(nèi)分泌器官中表達(dá)。在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)、抗炎、細(xì)胞凋亡、自身免疫、血管系統(tǒng)、糖、脂代謝等方面，CTRP1具有重要作用[40]。Liu ZH等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白（C1q/TNF相關(guān)蛋白）促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞的相互作用和炎癥反應(yīng),CTRP1通過(guò)激活血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR2）可能參與了擾動(dòng)血流條件下血管的高通透性，CTRP1作為一種機(jī)械敏感的促炎因子，介導(dǎo)了紊亂的血流誘導(dǎo)的血管屏障功能障礙。因此抑制CTRP1可能在早期抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[41]。CTRP1作為一種有效的抗血栓因子，也可以通過(guò)阻止血管性血友病因子與膠原結(jié)合來(lái)防止膠原誘導(dǎo)的血小板聚集[42]。

Siqi Feng等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)炎性因子如IL-1β可介導(dǎo)CTRP1的升高。急性KD患者循環(huán)CTRP1水平顯著升高，川崎病冠脈擴(kuò)張組（KD-CAL組）循環(huán)CTRP1濃度甚至高于川崎病非冠脈擴(kuò)張組（KD-NCAL組）。此外，我們發(fā)現(xiàn)，在KD患者中，CTRP1水平與白細(xì)胞（WBC）、中性粒細(xì)胞比率（N%）、凝血酶時(shí)間（TT）、降鈣素原（PCT）、TNF-α以及部分IL因子的水平呈正相關(guān)。因此KD患者炎性因子水平的升高可增加脂多糖誘導(dǎo)的脂肪組織對(duì)CTRP1的表達(dá)以調(diào)節(jié)血管炎[43]。

KD背后的病理過(guò)程是復(fù)雜的，其中大部分是未知的。Eleftheriou D等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)血清細(xì)胞因子如某些血清炎性因子和CTRP1可能發(fā)揮協(xié)同作用，在血管炎的進(jìn)展過(guò)程中至關(guān)重要。KD總是與炎癥過(guò)程相關(guān)，在KD急性期WBC、C-反應(yīng)蛋白（CRP）和血沉（ESR）升高。通常，WBC、CRP和ESR等炎性指標(biāo)被視為炎癥發(fā)生的預(yù)測(cè)因子。然而，在本研究中，無(wú)論是KD患者還是KD-CAL和KD-NCAL患者亞組，血清CTRP1水平與CRP或ESR差異均無(wú)意義，提示CTRP1在KD病理過(guò)程中可能通過(guò)與其他炎性指標(biāo)不同的信號(hào)通路起作用[44]。

8 纖溶酶原激活劑抑制物-1（plasminogen activator inhibitor-1；PAI-1）

Jisu Oh等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）是絲氨酸蛋白酶抑制劑分支的一種，為52kda糖蛋白，位于7號(hào)染色體（7q21.3-22）上，對(duì)組織和尿纖溶酶原激活物產(chǎn)生一定的抑制作用，是纖溶過(guò)程中重要的調(diào)節(jié)蛋白。PAI-1可由脂肪細(xì)胞分泌。PAI-1在許多癌細(xì)胞中存在，并以劑量依賴性的方式調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)、惡化和血管生成。在止血、傷口修復(fù)、腫瘤形成、炎癥和其他多種生物過(guò)程中，纖溶系統(tǒng)的調(diào)節(jié)至關(guān)重要。例如炎癥控制等很大程度上是通過(guò)PAI的作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。PAI-1的作用是抑制組織型纖溶酶原最終的激活。PAI-1是內(nèi)皮細(xì)胞（ECs）產(chǎn)生的纖溶活性成分中調(diào)節(jié)最為強(qiáng)烈的一種。其合成受到多種化合物的調(diào)節(jié)，包括內(nèi)毒素、凝血酶、部分轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、部分IL及TNF-α[45]。

PAI-1缺乏可顯著降低IL-1β增強(qiáng)的小鼠軟骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）和IL-6的mRNA水平。PAI-1缺乏可顯著降低軟骨細(xì)胞MMP-13、MMP-3和MMP-9的mRNA水平以及IL-1β增強(qiáng)的MMP-13活性。IL-1β和MMPs在某些免疫疾病的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。KD急性期IL-1β和MMPs也會(huì)相應(yīng)升高，因此PAI-1可能也參與了KD急性期發(fā)病[46]。川崎病合并冠狀動(dòng)脈損傷患兒凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）和纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）水平均顯著高于對(duì)照組，并且KD-CALs患兒在大量高凝狀態(tài)下血清PAI-1水平顯著升高。高凝狀態(tài)下HUVECs中PAI-1水平可以上調(diào)，而PAI-1作為纖溶系統(tǒng)的重要因子，其升高可導(dǎo)致HUVECs功能紊亂，同理在KD中，主要病理過(guò)程是PAI-1對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生了直接毒性損傷，抑制血管纖溶作用的發(fā)揮，從而損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生紊亂，PAI-1由此參與了KD冠脈損傷[47]。

9 白介素-1β（IL-1β）

IL-1β主要由輔助性T細(xì)胞（Th類細(xì)胞）分泌，是白介素的一種，因此也是一種脂肪細(xì)胞因子，IL-1β在調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應(yīng)中起著中心作用[48]。在人體中可以對(duì)抗病原體、對(duì)抗惡性腫物等,IL-1β是一種主要的促炎性細(xì)胞因子，是一種無(wú)前導(dǎo)的胞質(zhì)蛋白，其分泌不遵循經(jīng)典的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體途徑，并且尚需確定其典型的分泌機(jī)制[49]。它是一種重要的效應(yīng)細(xì)胞因子，阻斷IL-1β可抑制某些炎性細(xì)胞的聚集，其分泌表達(dá)可能由多種信號(hào)通道調(diào)節(jié)[50]。IL-1β可以驅(qū)動(dòng)原始T細(xì)胞增加其葡萄糖攝取和糖酵解活性，以支持?jǐn)U增和誘導(dǎo)穩(wěn)定的Th17程序；隨后通過(guò)CD28分子（CD28）刺激進(jìn)一步擴(kuò)增效應(yīng)/記憶Th17細(xì)胞，而Th17細(xì)胞的失調(diào)性擴(kuò)張可能導(dǎo)致自體免疫疾病的發(fā)生[51]。在心血管病中，心外膜脂肪組織可能通過(guò)IL-1β基因表達(dá)等分子行為參與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成。并且IL-1β可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞中血清淀粉樣蛋白酶A（SAA1）的表達(dá)，促進(jìn)其細(xì)胞間交換，提示炎癥狀態(tài)下細(xì)胞間的直接通訊最終可能導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的快速發(fā)展[52]。

在研究中發(fā)現(xiàn)某些小體積細(xì)胞的NLRP3炎癥小體激活，從而介導(dǎo)IL-1β釋放，參與疾病發(fā)展。因此IL-1β細(xì)胞因子信號(hào)與KD中NLPR3炎癥小體的活性強(qiáng)度有關(guān)，其中的相互調(diào)節(jié)作用可能造成KD疾病發(fā)生發(fā)展[53]。

10 總結(jié)

脂肪組織分泌的多種脂肪細(xì)胞因子參與了心血管疾病發(fā)病，同時(shí)也參與了免疫反應(yīng)及炎癥過(guò)程，可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能及血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。川崎病作為一種免疫性血管炎，其發(fā)病機(jī)制與脂肪細(xì)胞因子的關(guān)系值得研究。隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)川崎病發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究的日益深入，脂肪因子可能會(huì)成為川崎病實(shí)驗(yàn)室診斷的重要指標(biāo)，協(xié)助川崎病的診斷與治療。