雷程灝 朱 葉

南京鼓樓醫(yī)院集團高新醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇南京 210032

隨著我國經(jīng)濟高速發(fā)展，人們的飲食結(jié)構(gòu)及生活方式發(fā)生了明顯改變，我國的糖尿病患病率從1980年的0.67%飆升至2013年的10.4%[1]，其中，糖尿病大血管病變是最危險的并發(fā)癥之一，2型糖尿病患者患有心血管疾病風(fēng)險高出3～4倍[2]。糖尿病大血管病變基本病理改變是動脈粥樣硬化，主要包括腦、心及下肢血管病變，是老年糖尿病傷殘和死亡的主要原因[3]，糖尿病周圍血管病變是2型糖尿病常見的大血管并發(fā)癥之一，其能夠很好地預(yù)測心、腦血管意外的發(fā)生和死亡風(fēng)險。因此早期診斷并給予干預(yù)治療糖尿病周圍血管病變對2型糖尿病患者意義重大。有不少研究報道表明血清膽紅素及胱抑素C（Cys-C）水平與動脈粥樣硬化存在一定關(guān)系[1-2]，但和2型糖尿病合并周圍血管病變的關(guān)系研究報道較少。本研究觀察血清膽紅素、Cys-C 等與2型糖尿病周圍血管病變的關(guān)系，以期為臨床觀察提供數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月～2018年11月于南京鼓樓醫(yī)院集團高新醫(yī)院住院的210例2型糖尿病患者，診斷符合WHO 于1999年制定的糖尿病診斷標(biāo)準。納入標(biāo)準：采用高分辨率彩超檢查2型糖尿病周圍血管，如有動脈粥樣硬化斑塊，則符合納入標(biāo)準。排除標(biāo)準：糖尿病各種急性并發(fā)癥；血液系統(tǒng)疾病；各型肝炎；膽管炎癥、膽石癥；腎功能不全；各種感染；自身免疫系統(tǒng)疾??；嚴重缺氧及應(yīng)激狀態(tài)（急性心腦血管意外、創(chuàng)傷、手術(shù)）；近期服用任何抗氧化藥物等。利用血管彩超檢查分組，對頸前動脈、頸后動脈、股動脈以及腘動脈進行超聲探查，觀察是否存在粥樣斑塊、血管閉塞等情況，根據(jù)頸部及下肢血管彩超情況，按照是否存在血管并發(fā)癥將其分為無周圍血管病變組（NPAD組，n=94）、糖尿病并發(fā)周圍血管病變組（PAD組，n=116）。本研究符合《赫爾辛基宣言》，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 收集一般資料 包括年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病程等。測量身高、體重，計算體重指數(shù)（BMI），BMI=體重（kg）/身高2（m2）。于空腹8 h后采集靜脈血，檢測腹血糖（FBG）、血清總膽紅素（TBil）、直接膽紅素（DBil）、間接膽紅素（IBil）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、Cys-C、血尿酸（UA）、纖維蛋白原（FIB）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。

1.2.2 糖尿病周圍血管病變診斷 已明確診斷的2型糖尿病患者，采用儀器：GEVV7型彩超儀，頻率：10～12 MHz。檢查患者脛前動脈、脛后動脈、股動脈、腘動脈。觀察血管充盈情況，測量患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度，并檢測有無動脈粥樣硬化斑塊，并據(jù)此診斷糖尿病周圍血管病變。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗，不符合正態(tài)分布者轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后行統(tǒng)計學(xué)分析；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；可能引起糖尿病周圍血管病變的相關(guān)危險因素采用二元Logistic 回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料的比較

兩組患者的性別、年齡、高血壓、BMI、HbA1c、HDL-C 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；PAD組患者的病程長 于NPAD組，F(xiàn)BG、Cys-C、UA、FIB、TG、TC、LDL-C水平高于NPAD組，TBil、DBil、IBil 水平低于NPAD組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

表1 兩組患者臨床資料的比較（±s）

表1 兩組患者臨床資料的比較（±s）

與NPAD組比較，*P<0.05，△P<0.01

組別 性別（男/女，n）NPAD組（n＝94）PAD組（n＝116）51/43 60/56年齡（歲）60.30±7.64 61.01±7.85病程（年）高血壓[n（%）]BMI（kg/m2）FBG（mmol/L）7.46±2.25 9.01±3.92*89（94.68）112（96.55）24.33±2.25 24.64±2.61 9.63±0.96 10.13±1.61*HbA1c（%）9.04±0.83 9.16±0.95 TBil（μmol/L）15.68±2.64 11.14±2.09△DBil（μmol/L）3.43±1.21 3.01±1.12*組別 IBil（μmol/L）Cys-C（mg/L）NPAD組（n＝94）PAD組（n＝116）12.08±4.87 8.01±4.62△1.02±0.13 1.46±0.35△UA（μmol/L）311.03±76.92 345.16±83.41△FIB（g/L）2.91±0.59 3.69±0.73*TG（mmol/L）1.82±0.61 2.38±0.72△TC（mmol/L）4.99±0.90 5.20±0.88*HDL-C（mmol/L）1.29±0.25 1.18±0.26 LDL-C（mmol/L）3.22±0.64 4.56±0.52△

2.2 2型糖尿病周圍血管病變影響因素的Logistic二元回歸分析

以有無血管病變?yōu)橐蜃兞浚圆〕?、FBG、TBil、DBil、IBil、Cys-C、UA、FIB、TG、TC、LDL-C為自變量，行Logistic 二元回歸分析，結(jié)果顯示，TG、LDL-C、TBil、Cys-C、UA是影響糖尿病周圍血管病變的相關(guān)因素（P<0.05），其中TBil是保護性因素，TG、LDL-C、Cys-C、UA為危險因素（表2）。

表2 2型糖尿病周圍血管病變影響因素的Logistic 二元回歸分析

3 討論

3.1 血清膽紅素與糖尿病周圍血管病變的關(guān)系

糖尿病周圍血管病變多數(shù)認為與持續(xù)高血糖、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮細胞損傷、動脈壁平滑肌細胞增殖等多種因素有關(guān)，在糖尿病周圍血管病變的發(fā)生、發(fā)展過程中，氧化應(yīng)激產(chǎn)生了重要作用，其通過各種途徑增加血管病變的發(fā)生率。有研究表明，氧化應(yīng)激對糖尿病動脈粥樣硬化產(chǎn)生加速影響作用[4]。也有研究認為糖尿病是一種免疫代謝障礙和低度炎癥反應(yīng)性疾病，2型糖尿病大血管病變與慢性炎癥有關(guān)[5]；另有研究表明，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、C反應(yīng)蛋白（CRP）等炎癥標(biāo)志物在肥胖和胰島素抵抗人群中構(gòu)成一個慢性亞臨床的炎癥過程，并參與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[6]。

近年來研究發(fā)現(xiàn)膽紅素是一種天然的抗氧化劑，Sedlak 等[7]研究發(fā)現(xiàn)，膽紅素參與及維持機體氧化與抗氧化的平衡作用，約占機體總抗氧化能力的30%。膽紅素可能在氧化應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮著抗氧化作用被逐漸消耗。膽紅素是機體內(nèi)源性強抗氧化劑，其具有抗氧化、抗炎、減輕血管平滑肌增殖、降低補體活性、抗重構(gòu)、增強胰島素敏感性及對血管內(nèi)皮細胞保護等多種生物學(xué)功能[8]。Maruhashi 等[9]闡述：膽紅素是通過抗氧化作用抑制氧化應(yīng)激，從而改善內(nèi)皮功能，抑制動脈粥樣硬化的進展。Liu 等[10]研究顯示，膽紅素通過Akt/eNOS/NO級聯(lián)維持一氧化氮生物利用度，亞鐵血紅素氧合酶-1 很可能通過該種調(diào)節(jié)膽紅素，誘導(dǎo)糖尿病鼠血管內(nèi)皮功能恢復(fù)，暗示臨床干預(yù)膽紅素可作為一個潛在的治療糖尿病血管病變的靶點。

在本研究中，單因素分析顯示，PAD組患者的病程長于NPAD組，F(xiàn)BG、Cys-C、UA、FIB、TG、TC、LDL-C水平高于NPAD組，TBil、DBil、IBil水平低于NPAD組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩組患者的性別、年齡、高血壓、BMI、HbA1c、HDL-C 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）?；貧w分析顯示，TG、LDL-C、TBil、Cys-C、UA是影響糖尿病周圍血管病變的相關(guān)因素（P<0.05），其中TBIL是保護性因素，TG、LDL-C、Cys-C、UA為危險因素。近期研究報道，膽紅素是最有效的內(nèi)源性抗氧化劑之一，過去30年的數(shù)據(jù)證明血清膽紅素濃度輕度升高的保護作用具有可信性[11]。綜上，考慮膽紅素在抗氧化應(yīng)激、抗炎、降低補體活性、血管保護等過程中被消耗，是周圍血管的保護性因素，在抑制糖尿病周圍血管病變的發(fā)生發(fā)展起到一定作用。由此推斷臨床干預(yù)膽紅素可能對抑制糖尿病周圍血管病變進展有一定的作用。

3.2 Cys-C 與糖尿病周圍血管病變的關(guān)系

Cys-C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族2 中的成員之一，經(jīng)腎臟排泄，在近曲小管中幾乎完全重吸收和降解，一直以來是一種早期反映腎小球濾過率改變的標(biāo)志物，因其濃度不易受外界因素影響，是理想的臨床檢測指標(biāo)。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究[12]對Cys-C 導(dǎo)致斑塊發(fā)生發(fā)展的機制進行了推測，結(jié)果顯示，動脈中膜平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞表達豐富的Cys-C，組織蛋白酶與其抑制劑Cys-C 之間的平衡對維持動脈壁的正常結(jié)構(gòu)起著重要的作用，但是在動脈粥樣硬化斑塊處，由于炎癥因子的刺激導(dǎo)致細胞損傷，Cys-C 的分泌量減少，造成組織蛋白酶和Cys-C 的不平衡，促使細胞外基質(zhì)降解及血管壁重構(gòu)，導(dǎo)致血管狹窄。Cys-C是目前發(fā)現(xiàn)的對組織蛋白酶B 抑制作用最強的蛋白，直接參與了心血管系統(tǒng)諸多的病理與生理相關(guān)過程，與心血管疾病的關(guān)系復(fù)雜，與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有著密切關(guān)系。Cys-C 在介導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷和介導(dǎo)體內(nèi)炎癥級聯(lián)反應(yīng)均具有重要作用。Ac1kgoz 等[13]研究顯示，Cys-C是一種蛋白酶抑制劑，參與局部炎癥的調(diào)節(jié)。Bendfeldt 等[14]研究表明，Cys-C 與組織蛋白酶之間的失衡，參與動脈粥樣硬化的過程。另有研究顯示，Cys-C是胰島素抵抗的誘導(dǎo)因子[15]。Cys-C 與外周動脈病變有良好的相關(guān)性，包括1609例中國2型糖尿病患者參與的一項臨床試驗研究顯示，Cys-C是糖尿病患者下肢血管病變的獨立預(yù)測因子，具有很強的預(yù)測性，且Cys-C 高于1.2 mg/L時，下肢缺血病變風(fēng)險明顯增加[16]。章湉[17]研究表明，Cys-C 參與急性腦梗死頸動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展過程。有學(xué)者研究顯示，在沒有明顯動脈管壁增厚的2型糖尿病患者中，Cys-C 與動脈壁彈性密切獨立相關(guān)，能夠反映亞臨床動脈粥樣硬化程度，因此，Cys-C是早期動脈粥樣硬化的一個潛在有用的標(biāo)志物[18]。

本研究中，PAD組的Cys-C水平較NPAD組升高（P<0.01），提示PAD組更容易發(fā)生糖尿病周圍血管病變，回歸分析顯示，Cys-C是影響糖尿病周圍血管病變的相關(guān)因素，且是其危險因素（P<0.05）。氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)和胰島素抵抗等可引起血管內(nèi)皮功能失調(diào)、血栓形成和動脈粥樣硬化等情況發(fā)生，進而參與糖尿病周圍血管病變的發(fā)生、發(fā)展，血清膽紅素通過其抑制作用，降低糖尿病周圍血管病變的發(fā)生。Cys-C可能通過抑制組織蛋白酶B 途徑、介導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷和體內(nèi)炎癥級聯(lián)反應(yīng)、胰島素抵抗等相關(guān)過程，參與加重糖尿病周圍血管病變的發(fā)生與發(fā)展[19]。由此考慮血清膽紅素和Cys-C 與2型糖尿病周圍血管病變密切相關(guān)，為臨床評估2型糖尿病患者的周圍血管病變提供了一定的參考。

綜上所述，TG、LDL-C、TBil、Cys-C、UA是影響糖尿病周圍血管病變的相關(guān)因素，且TBil可能是糖尿病周圍血管病變的保護性因素，高水平Cys-C是糖尿病周圍血管病變的危險因素。血清膽紅素和Cys-C 在動脈粥樣硬化的形成過程中共同參與了氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗過程。是否存在其他更多的途徑及更復(fù)雜的影響因素，有待于進一步研究。由于本研究病例數(shù)有限，且為橫斷面研究，考慮需擴大樣本量進一步驗證或隨訪相關(guān)數(shù)據(jù)，了解指標(biāo)對糖尿病周圍血管病變的影響，采用多種方法早期對糖尿病周圍血管病變進行預(yù)測，及早進行臨床干預(yù)。