雷程灝 朱 葉

南京鼓樓醫(yī)院集團高新醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇南京 210032

隨著我國經(jīng)濟高速發(fā)展，人們的飲食結(jié)構及生活方式發(fā)生了明顯改變，我國的糖尿病患病率從1980年的0.67%飆升至2013年的10.4%[1]，其中，糖尿病大血管病變是最危險的并發(fā)癥之一，2型糖尿病患者患有心血管疾病風險高出3～4倍[2]。糖尿病大血管病變基本病理改變是動脈粥樣硬化，主要包括腦、心及下肢血管病變，是老年糖尿病傷殘和死亡的主要原因[3]，糖尿病周圍血管病變是2型糖尿病常見的大血管并發(fā)癥之一，其能夠很好地預測心、腦血管意外的發(fā)生和死亡風險。因此早期診斷并給予干預治療糖尿病周圍血管病變對2型糖尿病患者意義重大。有不少研究報道表明血清膽紅素及胱抑素C（Cys-C）水平與動脈粥樣硬化存在一定關系[1-2]，但和2型糖尿病合并周圍血管病變的關系研究報道較少。本研究觀察血清膽紅素、Cys-C 等與2型糖尿病周圍血管病變的關系，以期為臨床觀察提供數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月～2018年11月于南京鼓樓醫(yī)院集團高新醫(yī)院住院的210例2型糖尿病患者，診斷符合WHO 于1999年制定的糖尿病診斷標準。納入標準：采用高分辨率彩超檢查2型糖尿病周圍血管，如有動脈粥樣硬化斑塊，則符合納入標準。排除標準：糖尿病各種急性并發(fā)癥；血液系統(tǒng)疾?。桓餍透窝?；膽管炎癥、膽石癥；腎功能不全；各種感染；自身免疫系統(tǒng)疾?。粐乐厝毖跫皯顟B(tài)（急性心腦血管意外、創(chuàng)傷、手術）；近期服用任何抗氧化藥物等。利用血管彩超檢查分組，對頸前動脈、頸后動脈、股動脈以及腘動脈進行超聲探查，觀察是否存在粥樣斑塊、血管閉塞等情況，根據(jù)頸部及下肢血管彩超情況，按照是否存在血管并發(fā)癥將其分為無周圍血管病變組（NPAD組，n=94）、糖尿病并發(fā)周圍血管病變組（PAD組，n=116）。本研究符合《赫爾辛基宣言》，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 收集一般資料 包括年齡、性別、高血壓病史、糖尿病病程等。測量身高、體重，計算體重指數(shù)（BMI），BMI=體重（kg）/身高2（m2）。于空腹8 h后采集靜脈血，檢測腹血糖（FBG）、血清總膽紅素（TBil）、直接膽紅素（DBil）、間接膽紅素（IBil）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、Cys-C、血尿酸（UA）、纖維蛋白原（FIB）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。

1.2.2 糖尿病周圍血管病變診斷 已明確診斷的2型糖尿病患者，采用儀器：GEVV7型彩超儀，頻率：10～12 MHz。檢查患者脛前動脈、脛后動脈、股動脈、腘動脈。觀察血管充盈情況，測量患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度，并檢測有無動脈粥樣硬化斑塊，并據(jù)此診斷糖尿病周圍血管病變。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗，不符合正態(tài)分布者轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后行統(tǒng)計學分析；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗；可能引起糖尿病周圍血管病變的相關危險因素采用二元Logistic 回歸分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料的比較

兩組患者的性別、年齡、高血壓、BMI、HbA1c、HDL-C 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；PAD組患者的病程長 于NPAD組，F(xiàn)BG、Cys-C、UA、FIB、TG、TC、LDL-C水平高于NPAD組，TBil、DBil、IBil 水平低于NPAD組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表1）。

表1 兩組患者臨床資料的比較（±s）

表1 兩組患者臨床資料的比較（±s）

與NPAD組比較，*P<0.05，△P<0.01

組別 性別（男/女，n）NPAD組（n＝94）PAD組（n＝116）51/43 60/56年齡（歲）60.30±7.64 61.01±7.85病程（年）高血壓[n（%）]BMI（kg/m2）FBG（mmol/L）7.46±2.25 9.01±3.92*89（94.68）112（96.55）24.33±2.25 24.64±2.61 9.63±0.96 10.13±1.61*HbA1c（%）9.04±0.83 9.16±0.95 TBil（μmol/L）15.68±2.64 11.14±2.09△DBil（μmol/L）3.43±1.21 3.01±1.12*組別 IBil（μmol/L）Cys-C（mg/L）NPAD組（n＝94）PAD組（n＝116）12.08±4.87 8.01±4.62△1.02±0.13 1.46±0.35△UA（μmol/L）311.03±76.92 345.16±83.41△FIB（g/L）2.91±0.59 3.69±0.73*TG（mmol/L）1.82±0.61 2.38±0.72△TC（mmol/L）4.99±0.90 5.20±0.88*HDL-C（mmol/L）1.29±0.25 1.18±0.26 LDL-C（mmol/L）3.22±0.64 4.56±0.52△

2.2 2型糖尿病周圍血管病變影響因素的Logistic二元回歸分析

以有無血管病變?yōu)橐蜃兞?，以病程、FBG、TBil、DBil、IBil、Cys-C、UA、FIB、TG、TC、LDL-C為自變量，行Logistic 二元回歸分析，結(jié)果顯示，TG、LDL-C、TBil、Cys-C、UA是影響糖尿病周圍血管病變的相關因素（P<0.05），其中TBil是保護性因素，TG、LDL-C、Cys-C、UA為危險因素（表2）。

表2 2型糖尿病周圍血管病變影響因素的Logistic 二元回歸分析

3 討論

3.1 血清膽紅素與糖尿病周圍血管病變的關系

糖尿病周圍血管病變多數(shù)認為與持續(xù)高血糖、胰島素抵抗、氧化應激、血管內(nèi)皮細胞損傷、動脈壁平滑肌細胞增殖等多種因素有關，在糖尿病周圍血管病變的發(fā)生、發(fā)展過程中，氧化應激產(chǎn)生了重要作用，其通過各種途徑增加血管病變的發(fā)生率。有研究表明，氧化應激對糖尿病動脈粥樣硬化產(chǎn)生加速影響作用[4]。也有研究認為糖尿病是一種免疫代謝障礙和低度炎癥反應性疾病，2型糖尿病大血管病變與慢性炎癥有關[5]；另有研究表明，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、C反應蛋白（CRP）等炎癥標志物在肥胖和胰島素抵抗人群中構成一個慢性亞臨床的炎癥過程，并參與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[6]。

近年來研究發(fā)現(xiàn)膽紅素是一種天然的抗氧化劑，Sedlak 等[7]研究發(fā)現(xiàn)，膽紅素參與及維持機體氧化與抗氧化的平衡作用，約占機體總抗氧化能力的30%。膽紅素可能在氧化應激反應中發(fā)揮著抗氧化作用被逐漸消耗。膽紅素是機體內(nèi)源性強抗氧化劑，其具有抗氧化、抗炎、減輕血管平滑肌增殖、降低補體活性、抗重構、增強胰島素敏感性及對血管內(nèi)皮細胞保護等多種生物學功能[8]。Maruhashi 等[9]闡述：膽紅素是通過抗氧化作用抑制氧化應激，從而改善內(nèi)皮功能，抑制動脈粥樣硬化的進展。Liu 等[10]研究顯示，膽紅素通過Akt/eNOS/NO級聯(lián)維持一氧化氮生物利用度，亞鐵血紅素氧合酶-1 很可能通過該種調(diào)節(jié)膽紅素，誘導糖尿病鼠血管內(nèi)皮功能恢復，暗示臨床干預膽紅素可作為一個潛在的治療糖尿病血管病變的靶點。

在本研究中，單因素分析顯示，PAD組患者的病程長于NPAD組，F(xiàn)BG、Cys-C、UA、FIB、TG、TC、LDL-C水平高于NPAD組，TBil、DBil、IBil水平低于NPAD組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組患者的性別、年齡、高血壓、BMI、HbA1c、HDL-C 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）?；貧w分析顯示，TG、LDL-C、TBil、Cys-C、UA是影響糖尿病周圍血管病變的相關因素（P<0.05），其中TBIL是保護性因素，TG、LDL-C、Cys-C、UA為危險因素。近期研究報道，膽紅素是最有效的內(nèi)源性抗氧化劑之一，過去30年的數(shù)據(jù)證明血清膽紅素濃度輕度升高的保護作用具有可信性[11]。綜上，考慮膽紅素在抗氧化應激、抗炎、降低補體活性、血管保護等過程中被消耗，是周圍血管的保護性因素，在抑制糖尿病周圍血管病變的發(fā)生發(fā)展起到一定作用。由此推斷臨床干預膽紅素可能對抑制糖尿病周圍血管病變進展有一定的作用。

3.2 Cys-C 與糖尿病周圍血管病變的關系

Cys-C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族2 中的成員之一，經(jīng)腎臟排泄，在近曲小管中幾乎完全重吸收和降解，一直以來是一種早期反映腎小球濾過率改變的標志物，因其濃度不易受外界因素影響，是理想的臨床檢測指標。

現(xiàn)代藥理學研究[12]對Cys-C 導致斑塊發(fā)生發(fā)展的機制進行了推測，結(jié)果顯示，動脈中膜平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞表達豐富的Cys-C，組織蛋白酶與其抑制劑Cys-C 之間的平衡對維持動脈壁的正常結(jié)構起著重要的作用，但是在動脈粥樣硬化斑塊處，由于炎癥因子的刺激導致細胞損傷，Cys-C 的分泌量減少，造成組織蛋白酶和Cys-C 的不平衡，促使細胞外基質(zhì)降解及血管壁重構，導致血管狹窄。Cys-C是目前發(fā)現(xiàn)的對組織蛋白酶B 抑制作用最強的蛋白，直接參與了心血管系統(tǒng)諸多的病理與生理相關過程，與心血管疾病的關系復雜，與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有著密切關系。Cys-C 在介導氧化應激損傷和介導體內(nèi)炎癥級聯(lián)反應均具有重要作用。Ac1kgoz 等[13]研究顯示，Cys-C是一種蛋白酶抑制劑，參與局部炎癥的調(diào)節(jié)。Bendfeldt 等[14]研究表明，Cys-C 與組織蛋白酶之間的失衡，參與動脈粥樣硬化的過程。另有研究顯示，Cys-C是胰島素抵抗的誘導因子[15]。Cys-C 與外周動脈病變有良好的相關性，包括1609例中國2型糖尿病患者參與的一項臨床試驗研究顯示，Cys-C是糖尿病患者下肢血管病變的獨立預測因子，具有很強的預測性，且Cys-C 高于1.2 mg/L時，下肢缺血病變風險明顯增加[16]。章湉[17]研究表明，Cys-C 參與急性腦梗死頸動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展過程。有學者研究顯示，在沒有明顯動脈管壁增厚的2型糖尿病患者中，Cys-C 與動脈壁彈性密切獨立相關，能夠反映亞臨床動脈粥樣硬化程度，因此，Cys-C是早期動脈粥樣硬化的一個潛在有用的標志物[18]。

本研究中，PAD組的Cys-C水平較NPAD組升高（P<0.01），提示PAD組更容易發(fā)生糖尿病周圍血管病變，回歸分析顯示，Cys-C是影響糖尿病周圍血管病變的相關因素，且是其危險因素（P<0.05）。氧化應激、炎癥反應、免疫反應和胰島素抵抗等可引起血管內(nèi)皮功能失調(diào)、血栓形成和動脈粥樣硬化等情況發(fā)生，進而參與糖尿病周圍血管病變的發(fā)生、發(fā)展，血清膽紅素通過其抑制作用，降低糖尿病周圍血管病變的發(fā)生。Cys-C可能通過抑制組織蛋白酶B 途徑、介導氧化應激損傷和體內(nèi)炎癥級聯(lián)反應、胰島素抵抗等相關過程，參與加重糖尿病周圍血管病變的發(fā)生與發(fā)展[19]。由此考慮血清膽紅素和Cys-C 與2型糖尿病周圍血管病變密切相關，為臨床評估2型糖尿病患者的周圍血管病變提供了一定的參考。

綜上所述，TG、LDL-C、TBil、Cys-C、UA是影響糖尿病周圍血管病變的相關因素，且TBil可能是糖尿病周圍血管病變的保護性因素，高水平Cys-C是糖尿病周圍血管病變的危險因素。血清膽紅素和Cys-C 在動脈粥樣硬化的形成過程中共同參與了氧化應激、炎癥反應、胰島素抵抗過程。是否存在其他更多的途徑及更復雜的影響因素，有待于進一步研究。由于本研究病例數(shù)有限，且為橫斷面研究，考慮需擴大樣本量進一步驗證或隨訪相關數(shù)據(jù)，了解指標對糖尿病周圍血管病變的影響，采用多種方法早期對糖尿病周圍血管病變進行預測，及早進行臨床干預。