陳 云 楊耀鵬 董文斌 李世福 古利明▲

1.昆明醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，云南玉溪 653100；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院急診科，云南玉溪 653100；3.云南省玉溪市疾病預(yù)防控制中心性病艾滋病控制科，云南玉溪 653100

膿毒癥是由于宿主對(duì)感染的反應(yīng)失控而產(chǎn)生的一種綜合癥候群，可導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙[1]?；颊卟∏檫M(jìn)展致膿毒性休克，目前，膿毒癥仍是一種死亡率很高的疾病，盡管醫(yī)學(xué)在進(jìn)步，但膿毒癥的形勢(shì)依然嚴(yán)峻[2]。對(duì)膿毒癥患者病情做出早期識(shí)別及治療，能有效改善患者預(yù)后[3-4]。清蛋白（albumin，ALB）由肝臟產(chǎn)生，是人體最豐富的血漿蛋白[5]，是維持血漿膠體滲透壓的主要成分。目前研究表明，ALB 水平與膿毒癥不良預(yù)后相關(guān)[6-7]。但部分研究顯示，膿毒癥患者用ALB 干預(yù)未能改善存活率[8]。目前大多數(shù)研究?jī)H關(guān)注膿毒癥患者入院時(shí)ALB指標(biāo)與預(yù)后的關(guān)系，卻很少關(guān)注住院期間ALB 的變化與預(yù)后的相關(guān)性。本研究通過(guò)回顧性資料評(píng)估ALB濃度變化及蛋白干預(yù)與膿毒癥預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1～11月昆明醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院以膿毒癥收住的162例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：以膿毒癥入院，膿毒癥診斷符合2016年美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)（SCCM）發(fā)布的膿毒癥與膿毒性休克定義國(guó)際共識(shí)[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲；②孕產(chǎn)婦；③ALB 檢測(cè)次數(shù)<2次；④術(shù)中經(jīng)歷大出血或未控制的活動(dòng)性出血者；⑤嚴(yán)重肝腎功不全（如肝硬化、大量蛋白尿）者；⑥營(yíng)養(yǎng)不良者；⑦腫瘤患者。排除后剩余84例患者。根據(jù)預(yù)后分為生存組（60例）和死亡組（24例）。其中，男女比為50∶34≈1.5∶1；年齡71（54，80）歲。41.67%（35/84）的患者經(jīng)蛋白干預(yù)治療，干預(yù)天數(shù)4（3，6） d。本研究已經(jīng)昆明醫(yī)科大學(xué)第六附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 研究?jī)?nèi)容和方法

收集膿毒癥患者基本人口學(xué)特征、基礎(chǔ)疾病史、機(jī)械通氣和血液凈化及蛋白干預(yù)情況、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果為入院后每次檢測(cè)的ALB 結(jié)果相關(guān)資料。血清ALB 水平<25.00 g/L 患者，予20%人血清蛋白針（50 mL）輸注，總計(jì)20.00 g/d。直至血清ALB濃度＞30.00 g/L及血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比（%）描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；偏態(tài)分布資料用中位數(shù)（M）和四分位數(shù)（P25，P75）描述，組間比較采用秩和檢驗(yàn)。相關(guān)因素采用Logistic 回歸模型分析。繪制受試者工作曲線(xiàn)（ROC），采用約登指數(shù)判斷最佳臨界點(diǎn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基本情況的比較

死亡組的年齡、男性、機(jī)械通氣、血液凈化治療、蛋白干預(yù)占比均高于存活組（P<0.05）；末次ALB、最低ALB、最高ALB 和首末次ALB濃度差低于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組基礎(chǔ)病史比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 兩組清蛋白干預(yù)的分層分析

生存組的蛋白干預(yù)層，首末次ALB濃度差為6.90（4.90～9.00）g/L，高于無(wú)蛋白干預(yù)層的3.15（-1.53，4.98）g/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.161，P=0.002）。死亡組的蛋白干預(yù)層，首末次ALB濃度差為3.90（1.20，6.10）g/L，高于無(wú)蛋白干預(yù)層的-4.60（-6.70，-2.60）g/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.774，P=0.006）。兩組蛋白干預(yù)層，首末次ALB濃度差比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.867，P=0.062）（圖1）。

表1 兩組基本情況的比較[n（%）]

2.3 最低ALB、首末次ALB濃度差與死亡的關(guān)聯(lián)

單因素結(jié)果顯示，最低ALB、首末次ALB濃度差與患者是否死亡存在關(guān)聯(lián)。在調(diào)整性別、年齡、是否蛋白干預(yù)等變量后，最低ALB（OR=0.626，95%CI：0.468～0.873）、首末次ALB濃度差（OR=0.318，95%CI：0.115～0.879）仍是患者死亡的保護(hù)因素，且兩者存在正向交互作用（OR＞1，P<0.05）（表2）。

2.4 最低ALB、首末次ALB濃度差的ROC曲線(xiàn)分析

圖1 兩組蛋白干預(yù)的末首次ALB濃度差

ROC曲線(xiàn)結(jié)果顯示，最低ALB 診斷靈敏度為78.3%，特異度為70.8%，曲線(xiàn)下面積為0.788（95%CI：0.688～0.888）；首末次ALB濃度差診斷靈敏度為81.3%，特異度為45.8%，曲線(xiàn)下面積為0.645（95%CI：0.513～0.778）。約登指數(shù)最大點(diǎn)對(duì)應(yīng)的診臨界值最低ALB為24.1 g/L，首末次ALB 差小于-2 g/L，即當(dāng)最低ALB<24.1 g/L 且末首次ALB 差<-2 g/L時(shí)，患者存在較高死亡風(fēng)險(xiǎn)（圖2，表3）。

3 討論

圖2 最低ALB、首末次ALB濃度差的ROC曲線(xiàn)

一項(xiàng)中國(guó)膿毒癥的大型前瞻性橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，ICU 患者中1/5是膿毒癥患者，且死亡率高達(dá)35.5%，高于歐美發(fā)達(dá)國(guó)家死亡率，且存在巨大的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[9]。膿毒癥病理生理機(jī)制復(fù)雜，主要表現(xiàn)為高水平的氧化應(yīng)激反應(yīng)，大量反應(yīng)性氧自由基（ROS）和反應(yīng)性氮自由基（RNS）產(chǎn)生，氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡導(dǎo)致多器官功能損傷，另外毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及內(nèi)皮上多糖包被破壞后，毛細(xì)血管通透性增高，使產(chǎn)生廣泛及難以控制的毛細(xì)血管滲漏，ALB 大量從血管內(nèi)滲出到組織間隙，而導(dǎo)致低蛋白血癥、有效循環(huán)血量顯著下降、凝血功能障礙等，推動(dòng)膿毒癥患者病情進(jìn)展，導(dǎo)致多器官衰竭及死亡[10-11]。膿毒癥患者如不能通過(guò)有效早期干預(yù)，持續(xù)失控的炎癥反應(yīng)可能會(huì)導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏持續(xù)存在、ALB 持續(xù)下降，因此，ALB 水平亦可認(rèn)為是膿毒癥病情嚴(yán)重程度的客觀反應(yīng)指標(biāo)[12]。

失控的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致微循環(huán)功能障礙是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的主要原因，ALB 在體內(nèi)是一種重要的分子轉(zhuǎn)運(yùn)載體，具有緩沖酸堿、抗氧化和抗炎等諸多作用[13]，能改善感染性休克患者微血管內(nèi)皮功能[14]，改善重癥感染患者液體復(fù)蘇的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)[15]。有文獻(xiàn)報(bào)道，輸注人血清蛋白能提高膿毒癥患者的ALB 水平[16]，但ALB 的干預(yù)與患者的預(yù)后無(wú)直接關(guān)聯(lián)[17]。本研究結(jié)果顯示，兩組的蛋白干預(yù)層首末次ALB濃度差均高于無(wú)蛋白干預(yù)層患者（P<0.05）；但在蛋白干預(yù)層，首末次ALB濃度差兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示人血清蛋白輸注能改膿毒癥患者ALB濃度，但可能與患者最終臨床結(jié)局無(wú)關(guān)。

表2 最低ALB、首末次ALB濃度差與死亡的關(guān)聯(lián)

Kendall 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在非蛋白干預(yù)的膿毒癥患者中，血清最低ALB 及ALB 趨勢(shì)持續(xù)下降與患者的不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)，當(dāng)ALB 隨時(shí)間成顯著負(fù)向趨勢(shì)時(shí)（-9.1 g/L），死亡風(fēng)險(xiǎn)增加29.4%。本研究中在調(diào)整混雜因素后發(fā)現(xiàn)，最低ALB、首末次ALB濃度差仍是患者死亡的相關(guān)因素，且最低ALB 和首末次ALB 差值診斷臨界值分別為24.1 g/L 和-2 g/L。ALB是危重患者不良預(yù)后的生物標(biāo)志物，其變化對(duì)可能的預(yù)后判斷提供參考，但ALB 并非直接干預(yù)的目標(biāo)，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)ALB指標(biāo)變化以便于對(duì)膿毒癥患者病情觀察時(shí)及時(shí)評(píng)估及處理，降低膿毒癥患者死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究存在局限性：①本研究為單中心回顧性研究，存在樣本量少，樣本的選取受地域性限制；②蛋白干預(yù)只針對(duì)于危重癥者（ALB 水平<25.00 g/L），存在選擇偏倚；③本研究未考慮時(shí)間間隔對(duì)ALB 變化的影響，由于資料的缺失本研究未深入分析，但本研究得出的初步結(jié)論能為后續(xù)研究提供依據(jù)。

綜上所述，最低ALB、末次與首次ALB濃度差與膿毒癥患者預(yù)后存在關(guān)聯(lián)，蛋白干預(yù)能改變血清ALB濃度趨勢(shì)，但與最終臨床結(jié)局無(wú)關(guān)。當(dāng)最低ALB<24.1 g/L 且首末次ALB 差值小于-2 g/L時(shí)，膿毒癥患者存在較高死亡風(fēng)險(xiǎn)。