楊曉娟，王衛(wèi)杰，王樂，黃云，盧大雷

（開封市醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所，河南 開封 475000）

0 引言

缺血性腦卒中（Cerebral ischemic stroke, CIS）是腦卒中常見的類型，占其87%[1]，腦缺血再灌注損傷（Cerebral ischemic reperfusion injury, CIRI）是指CIS后血供恢復(fù)，缺血區(qū)損傷與功能卻并未恢復(fù)，甚至出現(xiàn)不可逆性改變，是缺血性腦卒中進(jìn)展過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前研究表明，電針治療CIRI療效顯著，但其具體作用機(jī)制仍不完全明確，本研究通過對近10年來電針治療腦缺血再灌注損傷的進(jìn)展進(jìn)行分析，現(xiàn)從促進(jìn)血管再生，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生，減輕炎癥反應(yīng)，減輕腦細(xì)胞的繼發(fā)性損傷，減少細(xì)胞死亡或凋亡，減輕興奮性氨基酸毒性，減輕過氧化反應(yīng)，抑制腦水腫形成等方面進(jìn)行概述如下。

1 促進(jìn)血管再生

電針可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)新血管生成，增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生和功能恢復(fù)，重建神經(jīng)血管單元可為卒中恢復(fù)提供新的機(jī)會。梁超等[2]發(fā)現(xiàn)電針能提高腦缺血再灌注大鼠局部腦組織血流量，并增加其腦皮質(zhì)中促紅細(xì)胞生成素蛋白的表達(dá)，有助于減輕腦損傷。昝興淳等[3]研究表明電針聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練能有效增加腦缺血大鼠血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR2）、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）和CD34＋的表達(dá)，能促使腦梗死體積有效減少、促進(jìn)血管新生。朱艷含等[4]研究推測電針激發(fā)內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）促血管再生的作用與一氧化氮合酶（eNOS）的激活有關(guān)。王娟等[5]研究結(jié)果表明電針治療后大鼠腦血流量的增加可能與內(nèi)皮素-1（ET-1）降低后對缺血后血管收縮狀態(tài)的改善有關(guān)。

2 促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生

電針能通過促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞再生、增殖與分化、神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌以及軸突生長與突出重塑等，加快神經(jīng)再生和腦組織功能的恢復(fù)。柳維林等[6]研究報(bào)道了電針可促進(jìn)缺血再灌注損傷大鼠缺血周邊區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞分化為星形膠質(zhì)細(xì)胞，結(jié)果表明神經(jīng)干細(xì)胞增值分化可能是與調(diào)控miR-34a的表達(dá)有關(guān)。有研究報(bào)道電針可通過激活Notch[7]、Wnt[8]信號通路和骨形成蛋白（BMP）[9]通路，促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的再生、增殖與分化。趙嘉培等[10]研究表明電針能促進(jìn)腦缺血大鼠病灶周圍神經(jīng)元內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）局部蛋白的合成或分泌，上調(diào)SYN的表達(dá)，可能在調(diào)控腦的可塑性方面具有重要作用。韓永升等[11]研究表明電針對局灶性腦梗死大鼠神經(jīng)功能的恢復(fù)具有促進(jìn)作用，其作用機(jī)制可能與針刺后模型鼠缺血腦組織周圍的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、神經(jīng)生長相關(guān)蛋白-43（GAP-43）、突觸囊泡蛋白（SYN）、髓鞘堿性蛋白（MBP）、勿動蛋白A（Nogo-A）的陽性表達(dá)下調(diào)有關(guān)。馬冉冉等[12]研究結(jié)果顯示早期康復(fù)治療可上調(diào)腦缺血區(qū)神經(jīng)生長相關(guān)蛋白-43（GAP-43）表達(dá)與下調(diào)神經(jīng)蛋白聚糖（Neurocan）表達(dá)，可能是電針改善腦損傷區(qū)中樞神經(jīng)功能的重要機(jī)制之一。

3 減輕炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致缺血性腦損傷的重要病理機(jī)制之一。電針可通過抑制炎性細(xì)胞浸潤、調(diào)節(jié)炎性相關(guān)因子和調(diào)控信號傳導(dǎo)通路，有效控制炎癥反應(yīng)，保護(hù)腦組織。秦文熠等[13,14]研究表明電針能通過調(diào)節(jié)關(guān)鍵蛋白IκB激酶(IKK)β和確沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）的活性，改善腦損傷，減輕炎癥反應(yīng)。宋映周等[15]發(fā)現(xiàn)電針可以同時(shí)降低腦缺血/再灌注損傷大鼠健側(cè)和患側(cè)腦區(qū)細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）和白介素1β（IL-1β）的表達(dá)，從而抑制炎性反應(yīng)。Wang等[16]報(bào)道電針可上調(diào)腦缺血再灌注模型大鼠血清轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）的表達(dá)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)。吳海洋等[17]研究表明針刺可以降低腦缺血再灌注大鼠腦術(shù)側(cè)腦組織中腫瘤壞死因子α（TNF-α）和C反應(yīng)蛋白（CPR）的表達(dá)，從而減輕組織中炎性反應(yīng)的發(fā)生。王博等[18]研究表明電針預(yù)處理可通過上調(diào)內(nèi)源性腦SIRT1表達(dá)，抑制NF-kB表達(dá)，進(jìn)而減輕炎性反應(yīng)，保護(hù)神經(jīng)元。

4 減輕腦細(xì)胞的繼發(fā)性損傷

在腦缺血缺氧性神經(jīng)元損傷中，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷的重要因素是鈣調(diào)蛋白-鈣信號系統(tǒng)的參與。程潔等[19]實(shí)驗(yàn)研究表明電針能明顯降低大鼠海馬區(qū)CaM的蛋白表達(dá)水平，能夠改善神經(jīng)功能損傷，減輕腦缺血再灌注的早期損傷。龍達(dá)等[20]研究表明電針可減少腦缺血再灌注大鼠海馬CA1區(qū)L- Ca2＋通道的電流幅度和通道開放時(shí)間，抑制神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載的作用，改善神經(jīng)功能。

5 減少細(xì)胞死亡或凋亡

神經(jīng)細(xì)胞大量凋亡是腦缺血再灌注損傷的重要表現(xiàn)之一。腦組織損傷后，組織細(xì)胞同時(shí)啟動凋亡程序和抑制凋亡程序。目前已知參與細(xì)胞凋亡程序的因子較多，研究較多的是Bcl-2家族和caspase家族。陳順等[21]結(jié)果表明電針可促進(jìn)腦缺血再灌注損傷大鼠Bcl-2的表達(dá)、降低Caspase-3和Bax的表達(dá)，進(jìn)而抑制腦組織細(xì)胞的凋亡，減緩腦缺血損傷。張吉芳等[22]研究結(jié)果表明電針干預(yù)對大鼠腦缺血再灌注損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用，其作用機(jī)制與激活Wnt/β-catenin信號通路、抑制Bax蛋白表達(dá)和促進(jìn)Bcl-2蛋白表達(dá)有關(guān)。

6 其他

除上述5點(diǎn)之外，也有學(xué)者從其他角度探討了電針在腦卒中后肢體康復(fù)治療的作用機(jī)制。（1）減輕興奮性氨基酸毒性：興奮性氨基酸（EAA）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性的神經(jīng)遞質(zhì)，包括谷氨酸（Glu）和天門冬氨酸（Asp），腦組織在缺氧、缺血時(shí)，Glu的釋放增多，產(chǎn)生興奮毒性作用，研究報(bào)道電針可通過干預(yù)Glu受體的表達(dá)水平及活性，調(diào)控Glu濃度，減輕EAA毒性[23]。（2）減輕過氧化反應(yīng)：電針可抑制MCAO大鼠腦內(nèi)的過氧化反應(yīng)，清除氧自由基，降低過氧化物的釋放，使氧化過程和抗氧化過程達(dá)到平衡，進(jìn)而保護(hù)腦組織[24]。（3）抑制腦水腫形成：腦卒中后血腦屏障（BBB）機(jī)能障礙是造成腦水腫形成的重要原因，電針可通過調(diào)節(jié)水通道蛋白（AQP）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、活性氧（ROS）和窖蛋白-1（caveolin-1）的表達(dá)，減輕BBB結(jié)構(gòu)和功能損傷，降低腦水腫程度，改善神經(jīng)功能[25]。

7 結(jié)語

綜上所述，電針治療CIRI療效確切，具體是通過調(diào)控機(jī)體內(nèi)不同細(xì)胞、蛋白、通道等，進(jìn)而調(diào)節(jié)腦代謝、腦血管、腦神經(jīng)的活動來實(shí)現(xiàn)，具有多途徑、多靶點(diǎn)、多水平等特點(diǎn)。其作用機(jī)制主要為兩方面，一是保護(hù)腦細(xì)胞促進(jìn)其恢復(fù)再生，如促進(jìn)血管和神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)再生，二是抑制腦細(xì)胞缺血損傷，如減輕炎癥反應(yīng)、減輕腦細(xì)胞的繼發(fā)性損傷、減少細(xì)胞死亡或凋亡、減輕興奮性氨基酸毒性、減輕過氧化反應(yīng)、抑制腦水腫形成。

目前，對電針治療CIRI機(jī)制的研究還存在一些不足之處：（1）研究多選用單穴和雙穴，多穴位配伍作用較少，電針對CIRI的治療是一個(gè)多通道、多靶點(diǎn)的過程，因此，不同穴位配伍對CIRI的作用機(jī)制應(yīng)進(jìn)行深入研究。（2）有關(guān)電針刺激參數(shù)的選取缺乏統(tǒng)一規(guī)范，不同學(xué)者對同一機(jī)制相關(guān)物質(zhì)的研究所設(shè)置的刺激參數(shù)不同，進(jìn)而導(dǎo)致研究結(jié)果的可對比性差，探討適宜的刺激參數(shù)將有助于更為客觀分析研究結(jié)果。（3）目前研究集中在動物實(shí)驗(yàn)，臨床研究鮮少，在今后的研究中應(yīng)加強(qiáng)對臨床效應(yīng)方面的探討，開展大樣本、多中心、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)，為臨床治療CIRI提供有力依據(jù)。