李佳瑜，莫紅梅

（深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院，廣東 深圳 518000）

0 引言

糖鏈多肽抗原125（carbohydrate antigen 125, CA125）是一種相對分子質量為200000的糖蛋白，CA125是胚胎發(fā)育過程中存在于體腔上皮化生組織細胞的表面抗原，出生后消失，但在一些疾病發(fā)生的時候，如間皮組織，繆勒管上皮及其衍生物所發(fā)生的腫瘤中，CA125又會重新產生。Bast等[1]在1981年用卵巢漿液性囊腺癌細胞株OVCA433成功的培養(yǎng)出了OC125抗體，用來識別CA125。

雖然CA125在檢測女性生殖器腫瘤，肺癌，胃癌等疾病中有較高的陽性檢出率，但是在某些良性的女性婦科疾病，如子宮內膜異位癥，子宮腺肌癥等，也會存在陽性檢出率。并且有的研究指出CA125還會隨著月經周期的變化產生短暫的周期變化。所以CA125對于檢測疾病的特異性不高，容易造成漏診，誤診，給臨床診斷帶來一定的影響。本綜述將探討CA125與女性生殖器良性病變及月經周期變化的關系，為臨床診斷女性良惡性疾病提供一定的參考。

1 CA125與月經周期的關系

對于CA125在月經周期中的規(guī)律變化是否存在，近年來有不少學者對其進行了研究探討。有的研究認為CA125確實和月經周期的波動有關系，齊娟飛等[2]就曾對其進行過實驗分析。他們選取了2014年一整年的健康體檢育齡婦女（年齡21～51歲）共90例，將其按月經周期分為了月經期，增殖期和分泌期三組。利用雅培i2000電化學發(fā)光面議測定入選對象的空腹血清，進行統(tǒng)計分析。與此同時，他們根據CA125的結果，選取了17例結果偏高者和13例結果正常者，對其分別檢測了月經各周期的CA125水平。通過這兩組實驗分析，他們得出的結論是CA125確實跟月經周期存在著一定的聯(lián)系。兩組實驗均證實，在月經期CA125的水平最高，大于增殖期和分泌期，而增殖期的CA125水平又大于分泌期CA125水平。而在陳緯洋等[3]的綜述中也表達了同樣的結論。此外，他們還認為絕經期后和發(fā)育前的女性CA125水平均比育齡期低。

但是，劉媛玲等[4]在研究年齡和月經周期對人血清CA125水平的影響中發(fā)現(xiàn)CA125在月經周期中并無變化。在他們在研究中，他們選取了2015年1月至2016年8月健康女性160例，在排除了其他可能會對結果有影響的疾病后，他們將這160例健康女性分為了三個組，分別是≤35歲月經周期正常女性，＞35歲月經周期正常女性，和絕經后女性，其年齡為46～68歲。通過對絕經前組在月經周期的卵泡期，排卵期和黃體期分別空腹抽血，對絕經組也進行空腹采血，利用羅氏e601全自動電化學發(fā)光免疫分析系統(tǒng)檢測CA125水平，然后進行統(tǒng)計學分析后，他們得出的結論是絕經前組月經周期不同階段血清CA125水平差異無統(tǒng)計學意義。然而血清125水平絕經后組高于絕經前組周期的各個階段，且差異具有統(tǒng)計學意義。

對于這種截然不同的研究結果，研究者們有不同的理解和解釋。不少學者認為CA125確實與月經周期存在著一定的關系是由于CA125存在于子宮內膜中，因此在女性月經期時，隨著子宮內膜的脫落，CA125可以隨著血管的斷端進入血液，因此CA125水平會增高。而隨著月經期的結束，內膜基底層血管斷端和子宮內膜創(chuàng)面進行修復，導致CA125水平下降。還有一個因素可能是因為激素對CA125的影響，女性月經周期的變化其本身就伴隨著激素的改變，這些激素的改變可以引起子宮內膜的規(guī)律變化，從而影響CA125的水平。

而劉媛玲等人分析CA125水平并未隨著月經周期的變化發(fā)生波動這一結果與其他人所研究的結果并不符也許是因為其他研究者在選取入選對象時，并未排除一些癥狀較輕的炎癥疾病，又或者是與地域，種族，體質以及飲食習慣的差異有關。但絕大多數研究者都認同絕經后組的CA125水平大于絕經前組的，這一點可以說明，雖然月經周期的變化也許和CA125水平的波動并無關系，但是年齡確實會影響CA125的改變。

雖然對于血清中的CA125是否與月經周期有關暫時沒有一個定論，但是有研究指出宮頸陰道液中的CA125與月經周期存在著關系。宮頸陰道液是由宮頸粘液和陰道液組成。陰道液中含有各種細胞，滲出性溶質和大分子。CA125在宮頸粘液中可以表達。研究者用陰道咽拭子在參加實驗的健康女性中定期擦取宮頸陰道液，并檢測CA125的含量。如果將尿促黃體生成素陽性的第一天視為第0天，則陰道CA125水平在第-14天到+3天之間達到峰值水平。而其CA125的平均峰值為630.0±295.5（SE）U/mL，范圍為4.9-5,740U/mL。這表明陰道CA125可以預測有正常的排卵期，且月經周期為21-35天的健康女性，但仍有待確定陰道CA125方法在不規(guī)則周期，母乳喂養(yǎng)期間和其他情況下的使用情況如何。甚至在一些疾病情況下也可能會改變CA125的分泌，例如子宮內膜異位癥和肝臟改變[5]。

綜合不同研究來看，CA125是否與月經周期有關這關系著許多的因素，包括實驗對象是否健康，是否在適孕年齡，是否有相關的疾病，如子宮內膜異位癥，子宮肌瘤等等。而之所以得到許多不同的結論也許就是因為實驗對象的選取條件的不同和取樣方式不同。

2 CA125在子宮內膜異位癥的臨床運用

子宮內膜異位癥（Endometriosis, EMs）是指子宮內膜在子宮腔以外的部位種植，進而對正常組織侵襲而形成的一種婦科疾病[6]。子宮內膜異位癥是生育期婦女臨床較為常見的良性疾病，據統(tǒng)計普通人群發(fā)病率可占到10%～15%，不孕婦女及慢性盆腔疼痛患者發(fā)生率可占到30%左右，且呈逐年增長趨勢[7-8]。異位的子宮內膜具有生長能力，發(fā)病機制相當復雜，異位子宮內膜可侵犯至全身各個部位，以卵巢部位最常見[9]。其主要臨床表現(xiàn)是痛經，急性腹痛，月經異常，盆腔痛，性交痛以及不孕等，嚴重影響了患者的生活質量。其病理特點為細胞增生，浸潤以及復發(fā)等。由于子宮內膜異位癥的臨床表現(xiàn)與子宮內膜異位癥嚴重程度不一致且有20%～30%的患者沒有臨床癥狀，因此會造成子宮內膜異位癥的診斷上相對困難，很容易造成臨床診斷上的漏診[10-11]。

1986年，Barbieri等[12]首次報道子宮內膜異位癥患者血清的CA125水平較正常人明顯升高，并伴隨病情的嚴重程度而增加。近年來，CA125更是作為了一種常規(guī)的檢測被運用到對子宮內膜異位癥的診斷中。在臨床上，CA125主要用于檢測子宮內膜異位癥的嚴重程度及治療預后。

子宮內膜異位癥導致CA125升高的原因可能是由于腹膜的屏障作用，健康女性的CA125只能少量的流入血液，但是在Ems患者中，由于異位病灶的植入，會引起其周圍組織的粘連，從而導致腹膜屏障的損壞，從而有更多的CA125進入血循環(huán)中[13]，并且有學者在體外培養(yǎng)子宮內膜實驗后發(fā)現(xiàn)，異位子宮內膜分泌CA125的功能是正常子宮內膜分泌CA125水平的2～4倍[14]。

雖然子宮內膜異位癥患者血清CA125水平可用于輔助進行子宮內膜異位癥的分期和病變部位的確診，但其對早起疾病的診斷以及子宮內膜異位癥的診斷仍缺乏敏感性和特異性。劉頌平等[15]研究發(fā)現(xiàn)，血清CA125對III期，IV期子宮內膜異位癥診斷較為敏感，但是對于I期，II期的子宮內膜異位癥及深部浸潤性子宮內膜異位癥并不敏感。

正是因為對于子宮內膜異位癥的臨床監(jiān)測，單獨檢測CA125有一定的局限性，所以現(xiàn)在臨床上經常將CA125與其他的一些標志物作為聯(lián)合檢測手段，意在提高子宮內膜異位癥的特異性和靈敏度。近年來的研究表示，HE4（人附睪蛋白4，Human Epididymis Protein 4）是用于區(qū)分卵巢癌與子宮內膜異位癥的最佳診斷標記物。研究表示，HE4在上皮性卵巢癌中會產生高水平表達，但是在子宮良性病變，如子宮內膜異位癥的表達水平并不高。另一研究更準確的研究了HE4和CA125在子宮內膜異位癥和卵巢惡性腫瘤，以及健康人群中的表達水平。該研究顯示，在子宮內膜異位癥的患者血清中，HE4的血清水平有60%出現(xiàn)在70～150pmol/L這個區(qū)間，且其陽性率明顯高于卵巢惡性腫瘤，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）,該水平內單項檢測診斷子宮內膜異位癥的靈敏度，分別為57.14%和53.86%；同時對于子宮內膜異位癥的患者，其CA125的血清水平出現(xiàn)在35～＜150U/mL的陽性率也明顯高于卵巢惡性腫瘤，且差異也具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。該水平內單項檢測診斷子宮內膜異位癥的靈敏度和特異性分別為44.76%和61.24%。但是綜合兩項檢測，其特異性和靈敏度能夠提高到70.32%和60.38%。此研究可以表明，聯(lián)合HE4和CA125的檢測可以明顯的提高診斷子宮內膜異位癥的靈敏度[16]。因此CA125和HE4的聯(lián)合檢測可以大大的提高子宮內膜異位癥的檢出率，并區(qū)別于其他惡性卵巢癌。

除了HE4,腫瘤標志物CA19-9(carbohydrate antigen 19-9)也是一個很好的聯(lián)合監(jiān)測指標。CA19-9是消化道腫瘤細胞分泌，血清正常值在35U/mL以下[17]。有研究表示，子宮內膜異位癥的患者血清CA19-9的表達會明顯升高，并與其嚴重程度相關[18]。因此聯(lián)合CA19-9和CA125檢測可以提高子宮內膜異位癥的檢出。

3 CA125在子宮腺肌病中的表達

子宮腺肌?。ˋdenomyosis, AM）是指子宮內膜腺體和間質存在于子宮肌層中，伴隨周圍肌層細胞的代償性增生和肥大[19]。其臨床特征有進行性加重痛經，經量過多，經期延長，自然流產，早產等。

楊舫等[20]對CA125與子宮腺肌病的關系進行了研究。其研究選取了2011年至2013年共90例確診患者及健康體檢者68例，并對所選取的病例進行了其他疾病的排除。所有的檢驗者均空腹靜脈抽血3mL，利用免疫化學法檢測其血清CA125水平，并進行統(tǒng)計學分析。其研究結果表示，AM患者血清CA125水平顯著高于健康體檢人群（P＜0.01）。同時，CA125＞35U/mL做為陽性界限時，AM患者血清CA125陽性水平高達78.89%，而健康人群的CA125陽性率卻僅為1.47%。CA125在檢測AM的靈敏度為78.89%，特異度為98.53%。近年來，不少學者的臨床研究也得出CA125在AM的敏感性約為69.64%～78.3%，而特異性高達93.2%，這一結果與楊舫等人的研究結果相符[21-22]。

而不少學者對這一結果也是認同的，他們認為子宮腺肌病患者血清CA125水平增高是由于肌壁間異位的子宮內膜能夠分泌CA125抗原，而正常的子宮內膜不分泌CA125抗原。同時AM患者肌間的異位內膜隨月經周期的變化而脫落并積聚于肌層內，較正常的內膜而言，這些物質更容易進入血液，進而影響血清CA125水平[23]。

對于子宮腺肌病的診斷，現(xiàn)在臨床也會使用一些聯(lián)合檢測。EMab(抗子宮內膜抗體，Endomethal Antibody)是以子宮內膜為靶抗原，并引起一系列免疫病理效應的自身抗體。有研究顯示，EMab在診斷子宮腺肌病的敏感性是53.97%，特異性為82.22%，且陽性率高于在子宮肌瘤中的表達。同樣的，血清CA125在診斷子宮腺肌病的敏感性為76.19%，特異性為73.33%；而若聯(lián)合CA125和EMab檢測，其診斷價值更高。如以其中一項為陽性為診斷標準，診斷子宮腺肌病的敏感性為75.93%，特異性為81.48%；而若以兩者均為陽性為診斷標準，則診斷子宮腺肌病的敏感性為54.63%，特異性為100.00%[24]。

4 CA125對于鑒別子宮腺肌病和子宮肌瘤的意義

子宮肌瘤（Hysteromyoma,HM）又稱為子宮平滑肌瘤，是由平滑肌和結締組織構成，多見于30-50歲的婦女，其發(fā)病率約占育齡婦女的25～40%。其臨床特點一般有子宮異常出血，不孕，流產及早產，以及難產和產后出血等，嚴重威脅到婦女的健康生活[25]。子宮肌瘤和子宮腺肌病的臨床治療方法不同，但是這兩者卻有時候難以鑒別。CA125在鑒別子宮腺肌病和子宮肌瘤中是有一定的作用的。

李歡[26]研究了CA125在子宮腺肌病患者中的表達及其臨床意義。他選取了2013年至2015年期間的70例患者數據進行分析，其中包括38例子宮肌瘤和32例子宮腺肌病。同時，再根據病理檢查結果，將子宮肌瘤組和子宮腺肌病組分為子宮內膜增生期病例組和子宮內膜分泌期病例組。通過在患者術前1天早晨采取空腹靜脈血，通過免疫化學發(fā)光法測定其血清CA125水平，得出子宮腺肌病組患者在增生期和分泌期的血清CA125水平明顯高于子宮肌瘤組患者，其差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。但兩組患者的CA125水平在增生期和分泌期之間并無統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。其研究還得出一結論，若以CA125＞21U/mL為陽性標準，則子宮腺肌病組的陽性率為70.33%，而子宮肌瘤組的陽性率卻僅為6.23%。

同樣的，譚毅菁等[27]也得出了類似的結論。他們以CA125＞35IU/mL作為陽性標準，利用化學發(fā)光法對2010年6月至2011年12月在其醫(yī)院住院進行子宮腺肌病或者子宮肌瘤手術的病人進行分組檢測分析。研究結果是子宮腺肌病組患者CA125陽性率為74.1%，而子宮肌瘤組CA125的陽性率僅為6.5%，兩組患者比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

5 結語

探討CA125在正常的女性月經周期以及在良性疾病中的表達意義，是幫助臨床診斷疾病的重要部分。月經周期對于CA125的影響是否存在，這點仍有爭論，因此還需要進一步的控制實驗條件，包括入選患者的選擇和剔除，以及地域等問題的考慮。若月經周期真的對CA125的表達有影響，那么臨床在診斷疾病或者篩查疾病的時候，就很有必要避免在月經期檢測CA125。同時在診斷疾病的時候，也需要考慮是否是因為月經周期的影響導致了CA125的暫時升高而非疾病引起。同時，CA125在鑒別婦科疾病時也是很有價值的。雖然CA125在許多惡性腫瘤中具有高表達性，但是它的低特異性也是不可忽視的，許多良性的婦科疾病也可以造成CA125的改變，比如子宮內膜異位癥，子宮腺肌病等。CA125對于子宮內膜癥的診斷意義是不言而喻的，早已在臨床中開展。但是不可忽視的是CA125在診斷早期子宮內膜異位癥的時候還是存在著一定的低敏感性。而對于子宮腺肌病和子宮肌瘤的鑒別，因為子宮腺肌病與子宮肌瘤的發(fā)病機制不同，導致了CA125的表達也不同，這一點在臨床鑒別疾病是很有價值的。