楊明

（叢東街道中煤設計社區(qū)衛(wèi)生服務站，河北 邯鄲 056000）

心血管疾病作為世界主要導致死亡的病因之一，除了患者自身需要承受巨大痛苦以及生命風險外對其家庭以及國家也會造成極大的經濟負擔[1]。隨著近些年人們生活質量以及飲食習慣的改變，心血管疾病的發(fā)病率也在逐年增長，而發(fā)病的人群也在趨于年輕化[2]。因此預防心血管疾病導致的死亡和疾病已經成為公共衛(wèi)生的優(yōu)先事項。

誘發(fā)心血管疾病的因素是有多方面的。而目前被認為是誘發(fā)心血管疾病的主要可變危險因素之一的是高水平的血液膽固醇（即高膽固醇血癥）[3]，在已有的他汀類藥物試驗中發(fā)現，心血管疾病風險發(fā)病的成比例降低主要取決于低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL）水平的絕對降低，而LDL水平的進一步降低，則可進一步降低心血管疾病發(fā)病的風險[4]。因此降低膽固醇，特別是降低低密度脂蛋白膽固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C），以降低原發(fā)性和繼發(fā)性心血管疾病的發(fā)病風險，是作為心血管疾病一級以及二級預防的重要治療目標。他汀類藥物可以顯著降低冠狀動脈粥樣硬化性血管疾病的發(fā)病率。目前已經成為了絕大多數心血管疾病風險增加的個體降低LDL-C的治療基石[3]。

基于單一他汀類的療法中，增強的LDL-C降低水平能夠更好地且更穩(wěn)定地降低心血管疾病患者的臨床風險[5]。然而，某特殊人群則是對他汀類藥物治療存在有禁忌癥或不耐受的情況，特別是心血管高風險的患者，高劑量的他汀類藥物其副作用也會更加顯著[6]。據心腎保護研究（The Study of Heart and Renal Protection，SHARP）試驗表明，在他汀類藥物中加入依折麥布可在約5年內使LDL-C平均減少15.3mg/mL，同時降低慢性腎病患者發(fā)生主要動脈粥樣硬化事件的風險[7]。因此，非他汀類調脂藥物與最低耐受他汀類藥物劑量的組合，或作為替代方案為對他汀類藥物不耐受的人群提供了治療可能[6]。

依折麥布作為一種非他汀類的調脂藥物，是第一種也是唯一一種選擇性抑制腸道膽固醇吸收的藥物?？梢詼p少腸內膽固醇向肝臟的輸送，導致肝臟膽固醇儲存的減少和血液中膽固醇清除的增加[8]，能夠有效地有效的降低LDL-C，由于依折麥布的作用主要是在腸肝循環(huán)中，從而限制了全身循環(huán)，因此不太可能引起不良的藥物相互作用[9]。此外，它不影響主要藥物代謝酶細胞色素P450（cytochromeP450，CYP450）的活性，因此避免了與大多數藥物的任何潛在藥代動力學相互作用[8]。依折麥布與其他調脂劑聯合使用，可導致更好的血脂結果，且不會增加不良反應的發(fā)生率[10]。

而非他汀類藥物治療通常不作為單一療法用于降低LDLC水平，除非患有心血管疾病的個體對他汀類藥物并不耐受，且當他汀類藥物的最大耐受劑量未達到治療目標時，建議高?；颊邔⑵渑c他汀類藥物的聯合治療。將其作為是一種非抑制劑藥物，通過一種新的機制發(fā)揮作用，與他汀類藥物聯合使用，以提供補充性的膽固醇降低。研究發(fā)現，聯合治療能夠比他汀單一治療更有效地降低LDL-C水平。即在他汀類藥物治療中添加依折麥布可能會降低主要心血管不良事件(Major Adverse Cardiovascular Events，MACE)的風險[11]。而在隨后的臨床試驗的薈萃分析評估中，則進一步探討了他汀類藥物和依折麥布的聯合用藥時的治療效果的疊加效應。對超過21, 000名受試者的患者研究數據的匯總分析發(fā)現，當依折麥布用作他汀類藥物治療的輔助藥物時，與他汀類藥物單一治療相比，聯合用藥顯著改善了LDL-C和其他關鍵血脂參數，使LDL-C病的發(fā)病率額外降低23.4%，同時依折麥布和他汀類藥物的聯合使用可降低高敏C反應蛋白(C reactive protein，CRP)。提高了接受他汀類藥物治療和正在接受他汀類藥物治療的受試者在LDL-C、非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）和載脂蛋白B（apolipoproteinB，apoB）的推薦目標實現率[12]。

在美國進行的依折麥布和他汀類藥物的聯合療法的探究中，對于心血管疾病的高?；颊撸鹗娣ニ∨c依折麥布的聯用相比與辛伐他汀聯合依折麥布，LDL-C和其他致動脈粥樣硬化脂質的減少幅度更為大，且安全性相當。瑞舒伐他汀10mg與依折麥布10mg的組合使LDL-C降低了60%，而瑞舒伐他汀20mg與依折麥布10mg的組合使LDL-C降低了64%[13]。

而在評估瑞舒伐他汀與依折麥布聯合使用對韓國心血管高?；颊叩寞熜Ш湍褪苄灾?。聯合療法將LDL-C的平均百分比變化降低至-60%，單一治療組的LDL-C變化百分比為51%。瑞舒伐他汀與依折麥布聯合治療的降脂療效大于瑞舒伐他汀單一治療。單藥治療組的LDL-C目標完成率平均73%，聯合治療組的目標完成率為平均91%，顯著高于單一療法。且各組之間出現各種不良事件的患者比例并沒有顯著差異。表明瑞舒伐他汀/依折麥布聯合治療比瑞舒伐他汀單一治療具有更好的療效是心血管高?；颊哐芾淼暮侠磉x擇[14]。而在一項治療原發(fā)性高膽固醇血癥的研究中，發(fā)現同樣是采用瑞舒伐他汀與依折麥布聯合方案在LDL-C減少方面具有相近的功效，在聯合用治療組組和瑞舒伐他汀單一治療組中，聯合療法將LDL-C的平均百分比變化降低至-59%，單一治療組的LDL-C變化百分比為49%。而瑞舒伐他汀(5、10或20 mg)和依折麥布(10 mg)的固定劑量組合更具有安全性和有效性。在糖尿病和代謝綜合征患者中，固定劑量聯合治療的益處更明顯[15]。

而在辛伐他汀聯合依折麥布對慢性腎臟病患者降低LDL膽固醇的SHARP試驗，對9270名沒有心肌梗死或冠狀動脈血管重建史的慢性腎病患者，采用了依折麥布聯合辛伐他汀的聯合療法以及安慰劑治療。在隨后的隨訪中，聯合療法顯著降低了17%的主要動脈粥樣硬化發(fā)生的風險，而非致死性心肌梗死或冠心病死亡無顯著降低，但非出血性中風和動脈血管重建術風險顯著降低，沒有發(fā)現依折麥布對癌癥的額外風險。證明辛伐他汀20 mg加依折麥布10 mg降低LDL膽固醇水平，且可以安全地降低許多患有晚期慢性腎臟病的患者的主要動脈粥樣硬化事件的發(fā)生率[16]。

現今他汀類藥物已經是公認的可在一級和二級的預防中起到降低膽固醇水平和預防心血管疾病發(fā)生的幾率的作用[17]。而在之后的研究更加證實了，相較于較低劑量的的他汀類藥物的治療，高劑量的他汀類藥物能夠進一步降低LDL-C的水平，并使心血管疾病發(fā)生率更低。但即使是在接受了高劑量他汀類藥物的患者中，也是存在心血管疾病復發(fā)的高風險，且高劑量的使用他汀類藥物也引起了相應的安全性問題，依折麥布顯著減少膽固醇在腸道吸收[18]。從而使接受他汀類藥物治療的患者LDL-C水平得到進一步降低[19]。根據2015年依折麥布安全性及有效性的薈萃分析的結果表明，依折麥布能夠顯著降低心肌梗死和中風的發(fā)生風險，而且對總死亡率和心血管死亡率以及癌癥風險沒有任何顯著影響[20]。故依折麥布聯合他汀類藥物已有效地證明了其降低LDL-C的能力超過了他汀類藥物單一治療所能達到的水平。使用聯合治療降低LDL-C和達到目標可能是高風險患者的合理選擇，在這些患者中，積極的脂質治療的益處也已經確立。他汀類藥物和依折麥布聯合治療的臨床療效也得到證實[21,22]。