王東巖,張博洋,李濤,周洋,何雷

[1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),哈爾濱 150040;2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院,哈爾濱 150001;3.中國科學(xué)院大學(xué)深圳醫(yī)院(光明),深圳 518106;4.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,哈爾濱 150030;5.連云港市中醫(yī)院,連云港 222000]

《Science》雜志在創(chuàng)刊紀(jì)念日提出的125個(gè)前沿科學(xué)問題中有18個(gè)與腦科學(xué)相關(guān),腦科學(xué)的研究進(jìn)入了一個(gè)重要階段。近年來對腦功能疾病的研究和分析方法得到了極大的發(fā)展,如功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)等無創(chuàng)觀測手段的進(jìn)步,數(shù)據(jù)分析方法不斷的豐富,逐步發(fā)展完善了腦網(wǎng)絡(luò)理論。學(xué)者們將數(shù)學(xué)模型引入到腦網(wǎng)絡(luò)的分析中,不僅合理地解釋了腦卒中、精神分裂癥、自閉癥、認(rèn)知障礙、癲癇、失眠等多種疾病的發(fā)病機(jī)制,還用此方法對針刺效應(yīng)的機(jī)制進(jìn)行了研究,并從中客觀地觀察到針刺腦效應(yīng)中存在很多“雙向調(diào)節(jié)”現(xiàn)象,從神經(jīng)調(diào)控角度解釋了針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用對腦網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控機(jī)制。

1 針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用及其機(jī)制研究概述

1.1 廣義的針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用

針刺治療在我國的應(yīng)用非常廣泛,其與中醫(yī)學(xué)“陰平陽秘”理論密切相關(guān)。《黃帝內(nèi)經(jīng)》:“用針之要在于知調(diào)陰與陽?！惫湃苏J(rèn)為針刺調(diào)節(jié)的實(shí)質(zhì)在于調(diào)整陰陽平衡[1]。又如《靈樞》記載:“陽氣有余,陰氣不足,則熱中善饑;陽氣不足,陰氣有余,則寒中腸鳴、腹痛……皆調(diào)于三里?！敝赋龊疅崽搶?shí)的胃腸道疾病均可通過針刺足三里調(diào)整陰陽而進(jìn)行治療。但截至目前尚未在針灸古籍中發(fā)現(xiàn)明確的“雙向調(diào)節(jié)”記載,針刺“雙向調(diào)節(jié)”概念可能是近代學(xué)者提出的,其強(qiáng)調(diào)在辨證思想指導(dǎo)下使用各種補(bǔ)瀉手法,輔助方法不同導(dǎo)致刺激量不同,進(jìn)而針刺的調(diào)節(jié)作用也不相同。

1.2 狹義的針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用

現(xiàn)代針刺研究多注重嚴(yán)格意義上的“雙向調(diào)節(jié)”研究,強(qiáng)調(diào)相同腧穴相同刺激量,排除了刺激量不同(補(bǔ)瀉手法不同或電麻儀頻率波形不同)引起的偏倚,通過現(xiàn)代設(shè)備進(jìn)行客觀觀察,故狹義的“雙向調(diào)節(jié)”作用是對現(xiàn)代針刺研究特定現(xiàn)象的概括[2]。有研究發(fā)現(xiàn)針刺太溪穴能雙向良性調(diào)節(jié)阿爾茨海默病大鼠腦功能代謝,對高代謝腦區(qū)有負(fù)激活效應(yīng),對于低代謝腦區(qū)有正激活效應(yīng)[3];還有研究發(fā)現(xiàn)針刺天樞穴可以改善便秘或腹瀉患者的排便次數(shù)和形狀,患者右前扣帶回和右側(cè)丘腦同時(shí)存在局部一致性(regional homogeneity, ReHo)升高和降低的區(qū)域[4]。以上研究說明在相同穴位、相同刺激量的前提下,針刺刺激對腦功能的調(diào)整仍具有雙向性。

1.3 針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用的機(jī)制研究概述

在現(xiàn)代影像學(xué)和數(shù)據(jù)處理技術(shù)蓬勃發(fā)展前,學(xué)者們就已總結(jié)出針刺的 3種主要調(diào)控方式,即內(nèi)分泌調(diào)控、免疫調(diào)控、神經(jīng)調(diào)控。如針刺能調(diào)節(jié)被試體內(nèi) P物質(zhì)、胃動素、腦腸肽等內(nèi)分泌物質(zhì)的水平[5-6],也可調(diào)節(jié)免疫抗體免疫球蛋白 E從而減少鼻黏膜炎性浸潤[7],還可調(diào)節(jié)交感及副交感神經(jīng)從而調(diào)節(jié)心率[8];神經(jīng)-免疫調(diào)控的研究相對較多,如針刺調(diào)控 NRG/ErbB信號通路對腦梗死的保護(hù)作用機(jī)制可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞存活等[9];還有神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫聯(lián)合調(diào)控等在這里不做贅述?？偟膩碚f,針刺機(jī)制研究中,有僅體現(xiàn)出單向調(diào)節(jié)現(xiàn)象的,也有體現(xiàn)出雙向調(diào)節(jié)現(xiàn)象的,學(xué)者將其中部分雙向調(diào)節(jié)機(jī)制用于解釋針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用,并指出雙向調(diào)節(jié)作用的根本是激活人體的糾偏功能,這需要負(fù)反饋及自適應(yīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的參與[2]。但由于倫理原因,學(xué)者可以直接觀察動物組織切片,卻很難直接觀察人體組織的具體變化,直至近年來影像采集及分析技術(shù)的飛速發(fā)展,分辨率達(dá)到毫米級別后,學(xué)者們才真正客觀地觀察到人體組織特別是中樞神經(jīng)的具體變化,逐步發(fā)展出了腦網(wǎng)絡(luò)理論,極大地促進(jìn)了人體針刺機(jī)制研究,尤其是給針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用的神經(jīng)調(diào)控機(jī)制研究開創(chuàng)了新視角。

2 腦網(wǎng)絡(luò)研究發(fā)展概述

fMRI研究表明,人腦在靜息狀態(tài)下仍存在大量的神經(jīng)元活動,這是大腦基本的神經(jīng)生理功能[10]。2001年國外學(xué)者Raichle ME等[11]證實(shí)人腦在靜息態(tài)下存在與上述類似的激活網(wǎng)絡(luò),提出了默認(rèn)網(wǎng)(default mode network, DMN)理論,由此揭開了人類腦功能網(wǎng)絡(luò)研究的序幕。隨著獨(dú)立成分分析技術(shù)的發(fā)展,多個(gè)穩(wěn)定存在的靜息態(tài)功能腦網(wǎng)絡(luò)被分離出來,格蘭杰因果分析等多種分析技術(shù)的進(jìn)步證明腦網(wǎng)絡(luò)間彼此相互聯(lián)系,通常需要多個(gè)腦區(qū)相互協(xié)調(diào)共同完成復(fù)雜任務(wù)[12],其中DMN是公認(rèn)的最基礎(chǔ)、最重要的腦網(wǎng)絡(luò)[13],是各個(gè)子網(wǎng)絡(luò)信息交換的中繼站,其功能主要是支持心理活動、監(jiān)控外界刺激和應(yīng)對新異刺激,涵蓋社會性人類的生存技能[14]。腦網(wǎng)絡(luò)中一些核心腦區(qū)組成了具有壟斷地位的“富人俱樂部”,其成員在信息加工和傳遞中占據(jù)絕對優(yōu)勢,但腦網(wǎng)絡(luò)中多數(shù)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)之間并不相鄰,任意給定的某一節(jié)點(diǎn)卻能用最短路徑訪問其他節(jié)點(diǎn),這種小世界屬性主要體現(xiàn)了腦網(wǎng)絡(luò)整合與分割的平衡性[15]。

大尺度腦網(wǎng)絡(luò)是從宏觀層面上對腦的結(jié)構(gòu)性連接進(jìn)行觀察,以腦區(qū)為網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn),通過統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系來闡釋不同腦區(qū)之間如何協(xié)同工作,已對多種疾病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了闡述。英國學(xué)者M(jìn)oseley RL等[16]發(fā)現(xiàn)自閉癥患者的全腦功能連接度低于正常受試者,而其無癥狀親屬的腦功能連接度水平介于患者與健康受試者之間。對于精神分裂癥的大尺度腦網(wǎng)絡(luò)研究[17]顯示,患者相較于健康受試者具有更短的網(wǎng)絡(luò)路徑,并趨向于隨機(jī)化,這種趨勢可能是精神分裂的病理機(jī)制之一。1項(xiàng)對輕度認(rèn)知障礙與阿爾茨海默病的研究[18]發(fā)現(xiàn),雖然二者在局部腦區(qū)激活與腦網(wǎng)絡(luò)層面的病理表現(xiàn)不同,但在認(rèn)知任務(wù)中卻有相似的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)代償機(jī)制。對于血管性癡呆的小世界網(wǎng)絡(luò)研究[19]顯示,該人群的腦網(wǎng)絡(luò)全局與局部效率均較健康人群顯著下降,聚類系數(shù)減低而特征路徑長度增加,病變腦區(qū)主要位于額顳葉。對于癲癇患者的fMRI研究[20]表明,局灶性癲癇的大尺度腦功能網(wǎng)絡(luò)的腦區(qū)更具有孤立性,這種趨向于功能分離的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)特征被認(rèn)為是機(jī)體做出的適應(yīng)性改變。

以上為腦網(wǎng)絡(luò)理論發(fā)展過程中對常見神經(jīng)疾病發(fā)病機(jī)制的概要論述,國內(nèi)外許多學(xué)者看到了這種理論的優(yōu)越性,將其引入到針刺機(jī)制的研究中,并在神經(jīng)調(diào)控機(jī)制方面收獲頗豐,這些成果中有很多雙向調(diào)節(jié)機(jī)制從神經(jīng)調(diào)控角度很好地說明了針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用是如何影響大腦的。

3 針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用對常見神經(jīng)疾病患者腦網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)調(diào)控機(jī)制

3.1 針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用對腦梗死患者腦網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)調(diào)控機(jī)制

腦梗死疾病一直是臨床研究的重點(diǎn)之一,醫(yī)生對腦梗死患者的大尺度腦網(wǎng)絡(luò)研究發(fā)現(xiàn),病灶能極大破壞腦網(wǎng)絡(luò)原有的功能平衡,降低神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)信息傳遞效率,使其靈活應(yīng)變能力降低,腦梗死患者的臨床表現(xiàn)、神經(jīng)結(jié)構(gòu)損傷及腦功能連接三者密切相關(guān)[21]。

韓笑[22]研究了右側(cè)病灶的腦梗死患者,發(fā)現(xiàn)針刺陽陵泉可雙向重新分配腦網(wǎng)絡(luò)的重要節(jié)點(diǎn),增加右側(cè)輔助運(yùn)動區(qū)樞紐點(diǎn)的同時(shí)減少雙側(cè)額中回樞紐點(diǎn),提高腦網(wǎng)絡(luò)局部效率的同時(shí)減少冗余信息傳遞,從而幫助患者雙向調(diào)整腦網(wǎng)絡(luò)信息處理能力,其中增加右側(cè)輔助運(yùn)動區(qū)節(jié)點(diǎn)與腦運(yùn)動功能重建、腦可塑性等理論相一致。付彩紅[23]研究發(fā)現(xiàn)右側(cè)病灶中風(fēng)患者的腦網(wǎng)絡(luò)以左側(cè)額頂網(wǎng)輸入、默認(rèn)網(wǎng)輸出為主,針刺陽陵泉能翻轉(zhuǎn)腦網(wǎng)絡(luò)的關(guān)系,使其變成左側(cè)額頂網(wǎng)輸出、默認(rèn)網(wǎng)輸入為主,默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)相當(dāng)于中繼站,進(jìn)行各網(wǎng)之間的信息整合,針刺能夠使前默認(rèn)網(wǎng)、感覺運(yùn)動網(wǎng)、突顯網(wǎng)的連接效應(yīng)增強(qiáng),而前默認(rèn)網(wǎng)與后默認(rèn)網(wǎng)之間的連接效應(yīng)減弱,對腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行雙向整合發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,進(jìn)而改善患者的運(yùn)動功能。

姜思竹[24]研究發(fā)現(xiàn),頭針療法不僅可増強(qiáng)中風(fēng)患者因受損而減弱的病灶側(cè)腦網(wǎng)絡(luò)功能連接(functional connectivity, FC),還能降低健側(cè)半球異常增強(qiáng)的腦網(wǎng)絡(luò)FC,促進(jìn)患者的腦網(wǎng)絡(luò)FC由健側(cè)代償逐步向受損的病灶側(cè)平衡,重塑了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能,有利于康復(fù)過程中患者肢體運(yùn)動模式正?；?可見頭針效應(yīng)能雙向調(diào)節(jié)失衡的腦網(wǎng)絡(luò)FC趨向于正常平衡點(diǎn)。

3.2 針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用對癡呆患者腦網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)調(diào)控機(jī)制

鄭運(yùn)松等[25]用嗅三針治療血管性癡呆患者,結(jié)果同時(shí)存在ReHo值增高和減低的腦區(qū),雙向作用于中央執(zhí)行網(wǎng)、默認(rèn)網(wǎng)、額頂皮層環(huán)路及 Papez神經(jīng)環(huán)路,可提高患者記憶力及執(zhí)行能力。Liu Z等[26]在頭針治療輕度認(rèn)知障礙的研究中發(fā)現(xiàn),針刺后患者主要在顳中回、頂上小葉、額中回等腦區(qū)的ReHo值升高,同時(shí)海馬旁回和后扣帶回等區(qū)域ReHo值降低,說明針刺可雙向調(diào)節(jié)腦網(wǎng)絡(luò)的平衡狀態(tài)。王單[27]研究發(fā)現(xiàn)針刺太溪穴可引起認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)的激活,同時(shí)存在正激活和負(fù)激活的腦區(qū),正激活腦區(qū)為左中央前、后回、額中回等,負(fù)激活腦區(qū)為雙側(cè)額下回、海馬旁回等,可雙向調(diào)節(jié)中央執(zhí)行網(wǎng)、認(rèn)知網(wǎng)的相關(guān)腦區(qū)來改善認(rèn)知功能;Zheng W等[28]采用針刺太沖、合谷治療癡呆患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)左中央后回和右額上回等腦區(qū)的低頻振幅值(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)升高,同時(shí)右側(cè)額下回、海馬和扣帶回等腦區(qū)的 ALFF值降低,這些腦區(qū)分別是默認(rèn)網(wǎng)、認(rèn)知控制網(wǎng)、邊緣網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的重要節(jié)點(diǎn),故針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用通過雙向多靶點(diǎn)效應(yīng)作用于多個(gè)節(jié)點(diǎn)腦區(qū),進(jìn)而雙向調(diào)節(jié)默認(rèn)網(wǎng)、認(rèn)知網(wǎng)之間的關(guān)系,使其協(xié)調(diào)運(yùn)行改善認(rèn)知功能。

3.3 針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用對失眠患者腦網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)調(diào)控機(jī)制

蔣燕等[29]發(fā)現(xiàn)針刺神門穴能改善原發(fā)性失眠患者情緒和睡眠質(zhì)量,被試頭部同時(shí)存在正激活和負(fù)激活腦區(qū),正激活腦區(qū)為雙額中回、顳中回、左海馬旁回等,負(fù)激活腦區(qū)為右海馬旁回、雙中央后回、雙額下回等,故雙向激活調(diào)整情緒、認(rèn)知功能相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)區(qū)域是針刺干預(yù)原發(fā)性失眠的中樞機(jī)制。鄭美鳳等[30]針刺原發(fā)性失眠患者的山根穴并采集靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù),分析后發(fā)現(xiàn)針刺同時(shí)存在FC增強(qiáng)和減弱的區(qū)域,FC增強(qiáng)的腦區(qū)主要有雙側(cè)腦島、左側(cè)尾狀核、雙側(cè)扣帶回等,FC減弱的腦區(qū)主要有雙側(cè)額中回、右側(cè)楔前葉等,而這些腦區(qū)分別為默認(rèn)網(wǎng)、認(rèn)知控制網(wǎng)、負(fù)性情緒網(wǎng)的重要節(jié)點(diǎn),說明針刺可雙向調(diào)節(jié)情感回路從而治療原發(fā)性失眠。

3.4 針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用對抑郁癥患者腦網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)調(diào)控機(jī)制

曲姍姍[31]采用電針印堂、百會穴治療輕中度原發(fā)性抑郁癥,結(jié)果顯示電針能升高患者偏低的額中回、角回ReHo值,同時(shí)還能降低患者較健康人明顯升高的右尾狀核ReHo值,能雙向調(diào)節(jié)抑郁癥患者的腦網(wǎng)絡(luò)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。方繼良[32]對抑郁癥患者耳甲部迷走區(qū)進(jìn)行電針刺激,正激活腦區(qū)主要位于右小腦及枕葉、右中央前回及輔助運(yùn)動皮層、左角回及枕葉等,負(fù)激活腦區(qū)主要位于邊緣葉系統(tǒng)、雙側(cè)眶回及前扣帶回、下丘腦等,迷走神經(jīng)刺激通過腦干孤束核對這些腦區(qū)產(chǎn)生了明顯的腦功能網(wǎng)絡(luò)雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)。Liu CH等[33]認(rèn)為耳針可以降低后默認(rèn)網(wǎng)與情感回路的連接性,同時(shí)增加中央執(zhí)行網(wǎng)與情感回路之間的連接性,雙向調(diào)整腦網(wǎng)絡(luò)中情感回路的連接特性進(jìn)而緩解患者的抑郁狀態(tài)。

3.5 針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用對偏頭痛患者腦網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)調(diào)控機(jī)制

高玉杰[34]發(fā)現(xiàn)針刺少陽經(jīng)特定穴可明顯減輕患者偏頭痛癥狀,其腦部在扣帶回、杏仁核和前額葉等多靶點(diǎn)腦區(qū)的 ReHo值同時(shí)出現(xiàn)升高或降低,針刺有著持續(xù)、雙向、動態(tài)的調(diào)節(jié)作用。寧艷哲[35]研究發(fā)現(xiàn)針刺足臨泣對偏頭痛患者腦網(wǎng)絡(luò)具有雙向調(diào)整作用,右額頂網(wǎng)與默認(rèn)網(wǎng)的FC增強(qiáng),同時(shí)感覺運(yùn)動網(wǎng)與默認(rèn)網(wǎng)的FC降低,有雙向調(diào)偏的效果。

3.6 針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用對戒煙者腦網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)調(diào)控機(jī)制

Wang YY等[36]在1項(xiàng)針刺戒煙的研究中得出吸煙組的明尼蘇達(dá)尼古丁戒斷量表評分與前扣帶回的比率低頻振幅(fractional amplitude of low-frequency fluctuation, fALFF)值正相關(guān)、與島葉中的 fALFF值負(fù)相關(guān)的結(jié)果,而前扣帶回和前島葉組成的突顯網(wǎng)又是主要起調(diào)節(jié)作用的網(wǎng)絡(luò),是默認(rèn)網(wǎng)、中央執(zhí)行網(wǎng)的信息交換節(jié)點(diǎn),因此可以推測針刺對煙癮的影響是通過“雙向調(diào)節(jié)”突顯網(wǎng),增強(qiáng)其調(diào)節(jié)默認(rèn)網(wǎng)、中央執(zhí)行網(wǎng)能力,進(jìn)而獲得更好的執(zhí)行和沖動控制能力。

目前針刺治療其他疾病的腦網(wǎng)絡(luò)研究較少或只體現(xiàn)出單向調(diào)節(jié)效應(yīng),針刺的內(nèi)分泌及免疫調(diào)節(jié)作用對腦網(wǎng)絡(luò)的影響需要進(jìn)一步深入研究。

4 討論

無創(chuàng)觀測手段的應(yīng)用增加了腦網(wǎng)絡(luò)研究的可行性及客觀性,從社會、倫理、經(jīng)濟(jì)的角度也更容易被接受。研究人員能觀察到許多以前不能涉及的領(lǐng)域,在觀察腦功能變化的過程中發(fā)現(xiàn)針刺通過多靶點(diǎn)效應(yīng)作用于多個(gè)腦區(qū),其中有很多雙向調(diào)節(jié)效應(yīng),而這些腦區(qū)多是各種腦網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn),故針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用是通過多靶點(diǎn)雙向調(diào)整關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)腦區(qū)進(jìn)而調(diào)整了腦網(wǎng)絡(luò),它不僅可以雙向調(diào)節(jié)腦網(wǎng)絡(luò)信息處理能力、雙向激活不同腦區(qū),還能雙向調(diào)節(jié)腦功能連接,促使失衡的腦網(wǎng)絡(luò)趨向于正常的平衡狀態(tài),協(xié)調(diào)默認(rèn)網(wǎng)與其他子網(wǎng)絡(luò)之間的運(yùn)行。然而,針刺機(jī)制研究仍需要更多研究和積累,并非所有的針刺研究結(jié)果均有雙向調(diào)節(jié)效應(yīng),而且目前對于fMRI的分析方法五花八門,仍處于百花齊放的狀態(tài),并沒有形成最終共識,眾多腦區(qū)和腦網(wǎng)絡(luò)之間相互交叉作用也十分復(fù)雜,學(xué)者們普遍認(rèn)為僅憑幾個(gè)腦區(qū)或者幾個(gè)腦網(wǎng)絡(luò)的變化即得出腦網(wǎng)絡(luò)機(jī)制的結(jié)論是不全面的,針刺“雙向調(diào)節(jié)”作用也不僅僅存在于神經(jīng)調(diào)控方面,而是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫等多方面相互作用。希望在今后的研究中能夠應(yīng)用更多的新技術(shù),如多模態(tài)研究結(jié)合代謝組學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科多層次的分析研究手段,更全面地對腦網(wǎng)絡(luò)機(jī)制進(jìn)行科學(xué)探索,這必將是一個(gè)不斷探索、去偽存真的漫長過程。