董偉偉，吳彩蘭

(天津市第四中心醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，天津 300140)

心腦栓塞、梗死是臨床疾病中的急危重癥，具有高發(fā)病率、高致死率、高致殘率等特點(diǎn)[1-3]。甲狀腺功能亢進(jìn)癥時(shí)，大量甲狀腺激素釋放入血作用于相應(yīng)靶器官，可引起或加重原有臟器結(jié)構(gòu)及功能的異常變化，發(fā)生多種不良事件。研究[4]發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者死亡率增加了20%，主要死亡原因?yàn)樾募」Ｋ兰澳X梗死等心腦血管疾病，亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥與全因死亡率、冠心病事件和死亡率以及心房顫動(dòng)相關(guān)，持續(xù)房顫就有可能形成左心房附壁血栓，栓子一旦脫落即可導(dǎo)致血栓栓塞事件發(fā)生，常見(jiàn)腦動(dòng)脈栓塞、外周動(dòng)脈栓塞以及腸系膜動(dòng)脈栓塞等，而甲狀腺功能亢進(jìn)癥增加了此事件的發(fā)展和進(jìn)展。甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者心率增加，基礎(chǔ)代謝率提高，更增加了心肌缺血、心肌梗死等心血管意外事件的風(fēng)險(xiǎn)，甚至可致心源性猝死，特別是在合并高血壓、冠心病等老年常見(jiàn)病的人群中，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和生命安全。

1 甲狀腺功能亢進(jìn)癥影響血栓形成的機(jī)制

甲狀腺功能亢進(jìn)癥影響血栓的機(jī)制包括以下幾方面：第一，血管內(nèi)皮功能受損。血管性血友病因子(vWF)、血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)、內(nèi)皮素-1(ET-1)和P選擇素是反映血管內(nèi)皮損傷與否的主要指標(biāo)，內(nèi)皮受損時(shí)這些指標(biāo)會(huì)發(fā)生異常。第二，血液處于高凝狀態(tài)，如凝血抗凝機(jī)制異常、纖溶系統(tǒng)異常、凝血物質(zhì)增多(高糖、高脂、高血小板及凝血因子增多等)或血容量下降、血濃度增高。第三，血流緩慢或停滯，如血管收縮功能降低、彈性下降或血管腔狹窄等。甲狀腺激素與以上任何一種或多種因素相互影響，通過(guò)基因及非基因作用作用于相應(yīng)受體，啟動(dòng)甲狀腺激素應(yīng)答，從而影響凝血及血栓形成。

2 甲狀腺功能亢進(jìn)癥與血栓形成相關(guān)性研究

早在1900年，就有人發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)癥與止凝血系統(tǒng)存在異常的關(guān)聯(lián)性。后俄國(guó)、意大利、波蘭等多國(guó)學(xué)者也相繼發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)癥往往伴隨著出凝血、血栓、梗死等臨床問(wèn)題。Rennie等[5]對(duì)20例甲狀腺功能亢進(jìn)癥和9例甲狀腺功能減退患者的凝血機(jī)制和纖溶系統(tǒng)成分進(jìn)行了檢測(cè)，并與對(duì)照組進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者纖溶活性和纖溶酶原水平明顯降低，α1-抗胰蛋白酶和C1滅活劑水平明顯升高；甲狀腺功能減退患者纖溶活性和α2-巨球蛋白水平顯著升高，部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)，凝血因子Ⅻ和抗凝血酶Ⅲ水平降低。許多學(xué)者分析了不同甲狀腺疾病的止血平衡，雖然研究患者數(shù)量有限，結(jié)果有時(shí)相互矛盾，但可以得出結(jié)論——甲狀腺功能亢進(jìn)癥通常伴隨著高凝狀態(tài)。

2.1 甲狀腺功能亢進(jìn)癥與內(nèi)皮損傷、vWF等相關(guān)性研究 有學(xué)者發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌術(shù)后患者在服用優(yōu)甲樂(lè)期間，甲狀腺功能由甲狀腺功能減退到輕度甲狀腺功能亢進(jìn)癥，而此時(shí)觀察到血小板的黏附和聚集時(shí)間在縮短，而升高的甲狀腺激素作用于vWF及凝血因子Ⅷ而影響了凝血進(jìn)程。甲狀腺功能亢進(jìn)癥可影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，它是通過(guò)基因及非基因作用作用于細(xì)胞膜表面離子通道及內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶，影響血管平滑肌及血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂、動(dòng)脈管壁僵硬、彈性下降。vWF在血小板黏附和聚集中起重要作用，主要由內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞合成。vWF水平可能是評(píng)估急性內(nèi)皮功能變化的合適指標(biāo)，因?yàn)樵搮?shù)對(duì)內(nèi)皮功能變化的反應(yīng)比其他因素更快。常曼麗等[6]在甲狀腺功能亢進(jìn)癥與血管內(nèi)皮損傷關(guān)系的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，單純甲狀腺功能亢進(jìn)癥及自身免疫性甲狀腺疾病的血管損傷指標(biāo)vWF、TM、ET-1、P選擇素水平遠(yuǎn)高于對(duì)照組，且發(fā)生血管內(nèi)皮損傷的危險(xiǎn)性是健康人群的2.37倍。在動(dòng)物水平的研究中，電鏡顯示甲狀腺功能亢進(jìn)癥對(duì)大鼠腹主動(dòng)脈造成了一定程度的內(nèi)皮損傷，是心腦血管疾病的高危因素，而丙基硫氧嘧啶可以用于治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥，并且保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受損傷。在大多數(shù)研究中，高水平的碘會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和損傷，然而這些研究大多是細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，并不是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)SD大鼠飲用碘濃度為3000 μg/L的水時(shí)，未觀察到異常內(nèi)皮損傷指標(biāo)，這可能與喂養(yǎng)時(shí)間的長(zhǎng)短有關(guān)[7]。高碘對(duì)大鼠血管內(nèi)皮損傷的影響尚不清楚，有待進(jìn)一步證實(shí)。

2.2 甲狀腺功能亢進(jìn)癥與凝血因子、血小板、纖維蛋白原等凝血物質(zhì)相關(guān)性研究 甲狀腺功能亢進(jìn)癥影響著凝血系統(tǒng)，凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ，VWF，纖溶酶原激活物抑制劑-1含量增多，增加了動(dòng)靜脈血栓和致死風(fēng)險(xiǎn)，甚至正常參考范圍內(nèi)的FT4水平與靜脈栓塞、肺栓塞呈劑量相關(guān)性。血液凝血活性增強(qiáng)，纖溶活性降低，血液處于高凝狀態(tài)，增加了患者發(fā)生心血管意外的風(fēng)險(xiǎn)，特別是動(dòng)脈硬化血管者，更容易發(fā)生房顫、栓塞。印度一項(xiàng)縱向分析甲狀腺功能異常與凝血因子Ⅷ及纖維蛋白原水平關(guān)系的研究[8]顯示，甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者治療后促甲狀腺激素(TSH)水平恢復(fù)正常，同時(shí)凝血因子Ⅷ也降低，纖維蛋白原水平升高但未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與以往研究結(jié)果相反，作者考慮原因?yàn)闃颖玖坎蛔阋约碍h(huán)境、人種、檢測(cè)方法的差異所致。相關(guān)性分析顯示凝血因子Ⅷ及纖維蛋白原水平與TSH呈線性負(fù)相關(guān)，甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者處于高凝狀態(tài)。

較低的TSH 水平是高纖維蛋白原的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而后者與心血管疾病密切相關(guān)。校正年齡和性別等因素后，亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥與冠心病病死率、冠心病事件風(fēng)險(xiǎn)增加及房顫事件相關(guān)[9]。Bano等[10]進(jìn)行甲狀腺功能異常與心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)工作的研究后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T4與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及死亡呈正相關(guān)，F(xiàn)T4水平越高，VWF值越高，金屬蛋白酶ADAMTS13活性降低，纖維蛋白原水平升高。但是TSH及甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)與任何凝血因子并未見(jiàn)明顯相關(guān)性。凝血因子、VWF、纖維蛋白原升高，則心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及病死率也增高。金屬蛋白酶ADAMTS13增高，則心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及病死率降低。FT4對(duì)心血管事件的影響由纖維蛋白原(1.6%)介導(dǎo)，而不是VWF或金屬蛋白酶ADAMTS13。FT4對(duì)心血管死亡的影響部分由VWF(5.4%)和纖維蛋白原(6.4%)介導(dǎo)，而不是金屬蛋白酶ADAMTS13，在FT4與心血管疾病之間的相關(guān)性中VWF與纖維蛋白原起到高達(dá)10%的作用。

免疫性血小板減少癥(ITP)可與自身免疫性甲狀腺疾病共存。有研究[11]回顧了248例新診斷的ITP患者，74例合并甲狀腺疾病，其中合并顯性甲狀腺疾病36例(Graves病13例，橋本甲狀腺炎23例)，合并亞臨床甲狀腺疾病38例(甲狀腺功能亢進(jìn)癥3例，甲減35例)。Graves病患者血小板相關(guān)免疫球蛋白G(PAIgG)水平高于橋本甲狀腺炎患者。治療后22例甲狀腺疾病患者中，21例患者的血小板減少得到改善，特別是4例未接受ITP治療的患者，表明治療潛在的甲狀腺疾病可能會(huì)改善血小板減少癥。SCUB-EGF結(jié)構(gòu)域蛋白1(SCUBE1)是一種在活化血小板和內(nèi)皮細(xì)胞上的細(xì)胞表面分泌蛋白，可促進(jìn)血小板相互作用并加強(qiáng)血小板基質(zhì)黏附，其血漿水平是急性血栓性疾病中血小板活化的生物標(biāo)志物。在基礎(chǔ)研究中，SCUBE1已被證明在急性缺血性事件中與血小板活性呈正相關(guān)，而SCUBE1水平在甲狀腺功能亢進(jìn)癥和亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥中均升高，經(jīng)過(guò)抗甲狀腺藥物(ATD)治療后兩組該表面蛋白水平均下降[12]。甲狀腺功能亢進(jìn)癥與血小板血栓形成、高凝狀態(tài)、低纖溶和內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，文獻(xiàn)報(bào)道血漿SCUBE1通過(guò)橋接鄰近活化的血小板參與血小板聚集。SCUBE1可能作為一種新的血小板內(nèi)皮黏附分子，在心血管疾病病理形成中發(fā)揮重要作用。同時(shí)，SCUBE1也有可能作為甲狀腺功能亢進(jìn)癥早期血管損傷的標(biāo)志物。

2.3 甲狀腺功能亢進(jìn)癥與血管痙攣、心腦血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性研究 甲狀腺功能亢進(jìn)癥可致冠狀動(dòng)脈痙攣，嚴(yán)重者可誘發(fā)冠脈急性閉塞，特別是對(duì)合并隱匿型心血管異常的人群。付立強(qiáng)等[13]報(bào)道過(guò)1例甲狀腺功能亢進(jìn)癥131I治療誘發(fā)心血管意外高風(fēng)險(xiǎn)患者發(fā)生嚴(yán)重急性心肌梗死，分析原因?yàn)椋孩俜派湫?31I治療后出現(xiàn)高甲狀腺毒素血癥，大量激素作用于冠狀動(dòng)脈，引起痙攣閉塞；②冠脈造影示冠狀動(dòng)脈狹窄。甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者(無(wú)論是甲狀腺功能亢進(jìn)癥還是亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥)存在冠狀動(dòng)脈狹窄、冠脈鈣化以及冠脈斑塊增加，甲狀腺激素水平的增加可導(dǎo)致冠脈血管退變和老化，增加斑塊的不穩(wěn)定性。無(wú)冠脈基礎(chǔ)病變者也會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重事件。有文獻(xiàn)[14]報(bào)道1例孕婦第14周出現(xiàn)ST段抬高性心肌梗死，冠狀動(dòng)脈造影未見(jiàn)異常，患者無(wú)吸煙、糖尿病、高血壓、血脂異常等冠狀動(dòng)脈疾病危險(xiǎn)因素，懷疑甲狀腺功能亢進(jìn)癥可能在此患者的冠狀動(dòng)脈痙攣中扮演重要角色。近期甲狀腺功能亢進(jìn)癥并發(fā)房顫、發(fā)生血管栓塞的臨床事件概率急劇上升，日本學(xué)者[15]報(bào)道1例甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者在心室復(fù)極期由甲狀腺功能亢進(jìn)癥引發(fā)冠脈血管痙攣，從而導(dǎo)致室顫的案例，也暗示了甲狀腺功能亢進(jìn)癥可引起嚴(yán)重的心源性猝死。

腦靜脈竇血栓形成(CVST)是一種罕見(jiàn)疾病，常見(jiàn)原因是遺傳或獲得性血栓形成。甲狀腺疾病被描述為CVST的罕見(jiàn)危險(xiǎn)因素(不到所有病例的2%)，特別強(qiáng)調(diào)甲狀腺功能亢進(jìn)癥可能是被低估的腦靜脈竇血栓形成的危險(xiǎn)因素[16]。無(wú)獨(dú)有偶，1位18歲的暈厥女孩患有一過(guò)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥，合并大面積肺栓塞而無(wú)深靜脈血栓，他巴唑治療1個(gè)月后，甲狀腺功能恢復(fù)正常，甲狀腺腫大縮小到正常大小，在之后4年的隨訪期內(nèi)沒(méi)有任何癥狀，沒(méi)有任何復(fù)發(fā)的全身血栓栓塞或甲狀腺功能亢進(jìn)癥的證據(jù)，故早期認(rèn)識(shí)肺栓塞合并一過(guò)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥是預(yù)防其他并發(fā)癥的關(guān)鍵[17]。

2.4 甲狀腺激素與血栓形成相關(guān)基因研究 甲狀腺激素能通過(guò)基因作用及非基因作用對(duì)機(jī)體幾乎所有組織產(chǎn)生生理調(diào)節(jié)作用。甲狀腺激素發(fā)揮其功能的基因作用指甲狀腺激素與核內(nèi)甲狀腺激素受體(TR)結(jié)合后，啟動(dòng)特異性甲狀腺激素應(yīng)答，展開基因轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮生理作用。體外和體內(nèi)研究[18]表明，甲狀腺激素直接調(diào)控肝細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞凝血蛋白編碼基因的轉(zhuǎn)錄。甲狀腺激素也可能通過(guò)控制VWF基因的轉(zhuǎn)錄而下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中VWF的合成[19]。研究也發(fā)現(xiàn)，VWF基因的調(diào)節(jié)需要長(zhǎng)期暴露于三碘腎上腺素中。以上這些均表明，甲狀腺激素不僅通過(guò)核甲狀腺激素受體影響VWF的合成，還通過(guò)對(duì)中間轉(zhuǎn)錄受體的影響和(或)通過(guò)除受體介導(dǎo)的基因表達(dá)以外的其他機(jī)制影響影響VWF的合成。甲狀腺功能亢進(jìn)癥與致密纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)、抗纖維蛋白溶解和高纖維蛋白原水平有關(guān)，而甲狀腺激素與纖維蛋白原的關(guān)系可以解釋為甲狀腺激素直接作用于纖維蛋白原基因啟動(dòng)子區(qū)域的甲狀腺激素受體及相應(yīng)的反應(yīng)元件[8]。

3 結(jié) 語(yǔ)

甲狀腺功能亢進(jìn)癥影響著凝血功能，傷及血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，血管損傷的指標(biāo)物質(zhì)vWF、TM、ET-1、P選擇素等水平在甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者體內(nèi)升高。甲狀腺功能亢進(jìn)癥也影響凝血因子、血小板、纖維蛋白等，使得血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加。臨床上因栓塞所致疾病增多，慢性栓塞性肺動(dòng)脈高壓(CTEPH)的危險(xiǎn)因素已有報(bào)道。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示，10.5%患者存在甲狀腺功能障礙[20]，甲狀腺激素增多還可引起血管痙攣，使得管腔變窄，在合并基礎(chǔ)疾病的患者中會(huì)觸發(fā)嚴(yán)重的心腦血管事件，特別是對(duì)其他不明原因的病例，需要進(jìn)行臨床研究來(lái)進(jìn)一步分析這些發(fā)現(xiàn)對(duì)一般實(shí)踐的意義。