張 旭 唐根富

安徽醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生管理學(xué)院，安徽 合肥 230032

1 H型高血壓的基本概念

1.1 定義

H型高血壓是伴有高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)，即血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平>10 μmol/L的原發(fā)性高血壓[1]。葉酸的缺乏和(或)Hcy/葉酸代謝途徑中關(guān)鍵酶的缺陷或者基因突變是導(dǎo)致血Hcy水平升高的主要原因[2]。此為H型高血壓1.0版本，現(xiàn)有H型高血壓2.0版本，即原發(fā)性高血壓合并下列3項(xiàng)異常之一的情形：(1)血漿Hcy水平升高>10 μmol/L；(2)MTHFR 677TT基因型；(3)低葉酸水平(依據(jù)MTHFR 677 CC/CT基因型決定)[3]。

1.2 H型高血壓流行病學(xué)特點(diǎn)

中國是高血壓的高發(fā)國家，與西方國家相比，我國人群體內(nèi)Hcy水平普遍偏高。中國腦卒中一級(jí)預(yù)防研究(China stroke primary prevention trial,CSPPT)基線數(shù)據(jù)表明，我國H型高血壓患者占中國所有高血壓患者的比例約為80.3%[4]。一項(xiàng)以中國腦卒中登記處792例H型高血壓缺血性腦卒中患者為研究對(duì)象的研究顯示，我國高血壓患者常同時(shí)伴有Hcy水平升高[5]。Jacques等[6]研究發(fā)現(xiàn)，男性H型高血壓的發(fā)病率高于女性。Hao等[7]采用橫斷面研究的方法，對(duì)我國北方和南方城鄉(xiāng)2 471名35～64歲人群進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，中國人群HHcy高發(fā)，以Hcy≥16 μmol/L作為HHcy判斷標(biāo)準(zhǔn)，南方HHcy發(fā)生率為7%，北方為28%；以Hcy≥10 μmol/L作為HHcy判斷標(biāo)準(zhǔn)，則南方HHcy發(fā)生率為32%，北方為58%，平均為45%。老年人患H型高血壓人數(shù)占總體患者比重較大，是患H型高血壓的高危人群。

2 H型高血壓致病因素和發(fā)病機(jī)制

2.1 H型高血壓致病因素

2.1.1營養(yǎng)相關(guān)因素

人體體內(nèi)缺乏維生素B12和葉酸時(shí)，影響Hcy向蛋氨酸的轉(zhuǎn)化進(jìn)程，體內(nèi)Hcy堆積，造成HHcy；缺乏維生素B6時(shí)，Hcy向半胱氨酸降解過程發(fā)生障礙，造成HHcy[8]。Robinson等[9]通過研究發(fā)現(xiàn)低水平的葉酸、維生素B12和維生素B6造成體內(nèi)Hcy水平升高，增加動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。

2.1.2遺傳因素

H型高血壓與遺傳因素也有重要聯(lián)系。亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)和β-胱硫醚合成酶(CBS)是Hcy轉(zhuǎn)化進(jìn)程中發(fā)揮重要作用的酶，調(diào)控這些酶的基因發(fā)生異常，導(dǎo)致遺傳基因的缺陷，造成酶活性降低，阻礙Hcy的轉(zhuǎn)化，Hcy水平增加[10]。MTHFR C677T基因多態(tài)性與H型高血壓有著密切聯(lián)系。C677T基因有CC型(野生型),CT型 (部分突變型)和TT型(突變型),TT型患者的MTHFR活性會(huì)下降。王佳等[11]研究發(fā)現(xiàn)，MTHFR C677T基因TT基因型是研究人群H型高血壓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)基因型，該基因TT突變是Hcy水平升高和H型高血壓發(fā)病的重要遺傳因素。錢凈等[12]通過對(duì)昆明地區(qū)漢族人群H型高血壓發(fā)生相關(guān)因素進(jìn)行Logistic回歸分析得出MTHFR C677T基因突變導(dǎo)致H型高血壓病發(fā)生的危險(xiǎn)性是對(duì)照人群的2.701倍(P<0.05)，得出結(jié)論：昆明地區(qū)漢族人群中,MTHFR C677T基因突變是增加H型高血壓發(fā)病率的重要危險(xiǎn)因素。李蕊等[13]也得出相同結(jié)論。

2.1.3行為生活方式因素

日常飲食中蛋氨酸攝入量過多，蛋氨酸重甲基化產(chǎn)生Hcy，造成HHcy。2015年鄒卓群等[14]在上海市華東療養(yǎng)院體檢近4萬人群中按10%的比例抽取3 963人為研究對(duì)象，研究影響H型高血壓的危險(xiǎn)因素，研究表明：吸煙、大量飲酒、咖啡的過量攝入等不良行為習(xí)慣阻礙腸道對(duì)于維生素的吸收，造成Hcy水平上升；超重和肥胖等狀態(tài)也會(huì)使Hcy水平上升，最終引起H型高血壓的發(fā)生。以上的危險(xiǎn)因素可通過人為干預(yù)行為生活方式進(jìn)行控制。

2.1.4與疾病相關(guān)因素

腎功能不全使Hcy腎外代謝受到阻礙，血Hcy升高；甲狀腺功能減退也會(huì)造成Hcy水平升高，導(dǎo)致HHcy。

2.2 H型高血壓的致病機(jī)制

2.2.1Hcy的產(chǎn)生與代謝

Hcy是蛋氨酸去甲基化的產(chǎn)物，與各種血管疾病密切相關(guān)[15]。Hcy代謝途徑主要有3種：(1)Hcy以維生素B12作輔助作用，MTHFR提供所需要的甲基，以蛋氨酸合成酶為催化劑向蛋氨酸轉(zhuǎn)化。(2)Hcy由甜菜堿提供甲基，在甜菜堿-高半胱氨酸轉(zhuǎn)移酶催化下，轉(zhuǎn)化為蛋氨酸。(3)Hcy在CBS的催化下，以維生素B6為輔酶，Hcy轉(zhuǎn)化為半胱氨酸，該反應(yīng)不可逆。這3種途徑中任何一種途徑由于酶活性降低或者提供甲基的供體缺乏等原因影響Hcy轉(zhuǎn)化的進(jìn)程，都會(huì)造成Hcy水平升高。

2.2.2H型高血壓的發(fā)病機(jī)制

H型高血壓發(fā)病機(jī)制途徑：(1)Hcy升高造成胰島素抵抗，造成高血壓的發(fā)生。(2)Hcy升高影響內(nèi)皮細(xì)胞的功能。一方面發(fā)生氧化應(yīng)激，Hcy影響一氧化氮合成酶的活性,其活性減弱就會(huì)抑制酶的合成速度,進(jìn)而導(dǎo)致了血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[16]；另一方面發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的主要因素[17]。(3)Hcy升高會(huì)造成血管平滑肌細(xì)胞增生。增生的血管平滑肌細(xì)胞使管壁增厚，血管內(nèi)阻力增加，血壓上升；Hcy的升高還使平滑肌細(xì)胞內(nèi)的鈣離子聚集，血壓升高。(4)Hcy升高造成動(dòng)脈血管僵硬度明顯增加，導(dǎo)致動(dòng)脈血管收縮壓上升，血壓升高。

3 H型高血壓的危害

3.1 H型高血壓與腦血管疾病

Hcy是誘發(fā)心腦血管疾病的新的危險(xiǎn)因素。Parris[18]薈萃分析結(jié)果顯示, Hcy每升高5 μmol/L,腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加59%；每降低3 μmol/L,發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低24%。Waid等[19]研究指出，Hcy水平增加10 μmol/L,再發(fā)卒中的危險(xiǎn)性就增加30%。華敏等[20]發(fā)現(xiàn)HHcy伴高血壓腦卒中的發(fā)病率將成倍數(shù)增長，且高血壓和Hcy水平升高在誘發(fā)腦卒中發(fā)生的進(jìn)程中有非常顯著的協(xié)同作用。不同地區(qū)大量研究表明，Hcy水平與腦卒中發(fā)生有著非常密切的關(guān)系[21-22]。

3.2 H型高血壓與心血管疾病

H型高血壓患者心血管疾病發(fā)病率顯著高于原發(fā)性高血壓患者的心血管疾病發(fā)病率，高血壓和HHcy都是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且兩者之間存在協(xié)同作用。Hcy水平增加會(huì)損傷內(nèi)皮細(xì)胞,使體內(nèi)內(nèi)皮素水平增多，血壓上升。張素榮等[23]研究表明，Hcy水平升高可作為動(dòng)脈粥樣硬化獨(dú)立的危險(xiǎn)因素,也是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。劉玉薇等[24]研究發(fā)現(xiàn)，Hcy水平增加與冠心病的發(fā)生有重要聯(lián)系,與劉小艷[25]、齊宏[26]、董少英[27]等的研究結(jié)果相符。

3.3 H型高血壓與早期腎損傷

Hcy水平增加可致體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂，加快斑塊鈣化，導(dǎo)致腎動(dòng)脈硬化和腎功能受損。林養(yǎng)等[28]通過病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，Hcy水平的檢測(cè)有助于高血壓早期腎損傷的發(fā)現(xiàn)和治療。對(duì)第三次全國健康與營養(yǎng)調(diào)查結(jié)果進(jìn)行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，HHcy是高血壓腎損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[29]，因此對(duì)高血壓患者進(jìn)行Hcy水平檢測(cè)和干預(yù)，是降低高血壓早期腎損害的有效途徑。

4 H型高血壓的治療及循證依據(jù)

H型高血壓與原發(fā)性高血壓的不同是高血壓伴HHcy。對(duì)H型高血壓的有效治療，相對(duì)于單純控制血壓，更重要的是降低Hcy水平。

4.1 補(bǔ)充葉酸

高穎[30]以110例H型高血壓患者為實(shí)驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)常規(guī)方法加葉酸治療組H型高血壓患者主要心血管事件發(fā)生率(3.64%)明顯低于常規(guī)方法治療組H型高血壓患者(25.45%,P<0.05)。證明葉酸對(duì)于降低Hcy水平及減少心血管事件發(fā)生具有顯著效果。葉酸可以使HHcy患者Hcy水平下降，在降低血壓的過程中，可以服用普通的葉酸片來補(bǔ)充葉酸，也推薦使用固定組合0.8 mg葉酸的復(fù)方制劑降壓，建議多攝入葉酸含量多的食物，如綠葉蔬菜、動(dòng)物肝臟、豆類食品等。

4.2 補(bǔ)充維生素B12、B6

體內(nèi)維生素B12和維生素B6含量過低會(huì)影響Hcy的轉(zhuǎn)化，尤其老年人因吸收能力下降更容易造成維生素B12、B6含量過低。研究顯示，Hcy水平與體內(nèi)葉酸、維生素B12水平的關(guān)聯(lián)關(guān)系為負(fù)相關(guān)[31]。雖然維生素B12對(duì)于降低Hcy水平有效，但腺苷鈷胺可能會(huì)對(duì)人體血管產(chǎn)生損傷，所以在臨床治療中建議使用葉酸聯(lián)合甲鈷胺或羥鈷胺[32]。

4.3 含葉酸的高血壓藥固定復(fù)方治療

李建平等[33]對(duì)中國6家醫(yī)院的不同程度高血壓患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)依那普利葉酸片對(duì)不同程度原發(fā)性高血壓患者降壓效果和降Hcy效果顯著且安全。張苾薇[34]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)H型不同程度原發(fā)性高血壓患者采用依那普利葉酸片進(jìn)行治療都有顯著的效果。與文海英[35]、陰其云[36]的研究結(jié)論相符。由此可見，依那普利聯(lián)合葉酸治療H型高血壓在臨床證實(shí)有效。

4.4 苯磺酸氨氯地平葉酸片治療

苯磺酸氨氯地平是心腦血管事件方面循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最充分的降壓藥物之一。H型高血壓患者長期服用苯磺酸氨氯地平會(huì)產(chǎn)生藥物副作用，損傷人體重要臟器，且高Hcy水平會(huì)降低苯磺酸氨氯地平的藥效，二者之間存在明顯拮抗作用，所以常用苯磺酸氨氯地平與葉酸片聯(lián)合治療。研究顯示其對(duì)于伴Hcy升高的原發(fā)性輕、中度高血壓患者有效[37]。

4.5 治療H型高血壓的循證依據(jù)

發(fā)表在Lancet的薈萃分析顯示，使用葉酸治療，降低Hcy≥20%以上的患者，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低18%[38]。中國的CSPPT研究結(jié)果顯示，治療H型高血壓，馬來酸依那普利葉酸片比單純降壓治療顯著降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)23%[39]。中國H型高血壓患者治療的薈萃分析顯示，與單純降血壓治療方案相比，含葉酸的固定劑量復(fù)方高血壓藥或高血壓藥聯(lián)合葉酸治療，可以降低心腦血管事件12.9%的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)[40]。

治療H型高血壓，還可以有其他顯著的有益醫(yī)學(xué)效果，馬來酸依那普利葉酸片相比單純降壓治療，可顯著降低高血壓患者21%的腎臟病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，降低基線合并慢性腎臟病患者56%的腎臟病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[41]，降低高蛋白尿高血壓患者51%的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[42]。

5 總結(jié)與展望

H型高血壓是在我國發(fā)病率居高不下的一種慢性病，是心、腦、腎等疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì)于H型高血壓應(yīng)采取積極、長期、系統(tǒng)的治療。對(duì)不同Hcy水平、不同基因型、不同程度的H型高血壓患者的治療方案還需進(jìn)一步精準(zhǔn)細(xì)化，針對(duì)不同類型的患者制定效果最大化、副作用最小化的治療方案。葉酸已被證實(shí)能夠降低體內(nèi)Hcy水平，復(fù)方降壓藥依那普利葉酸片經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)可以有效地控制H型高血壓，苯磺酸氨氯地平葉酸片可以減少服用依那普利葉酸片造成的副作用以及提高療效，可進(jìn)一步降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，減緩腎病進(jìn)展等，具有重大的臨床應(yīng)用意義。H型高血壓病因機(jī)制復(fù)雜，受多種因素影響，因此對(duì)于H型高血壓的治療思路應(yīng)該從單方面治療方案向多方面綜合治療方案轉(zhuǎn)化；藥物研制思路也應(yīng)該從單一藥物治療向復(fù)方藥物創(chuàng)制轉(zhuǎn)化。