張曉瑩，王紹欣

(河南科技大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 洛陽 471000)

0 引言

心力衰竭(heart failure，HF)，指由各種心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室壓力增高和(或)心輸出量減少，進而表現(xiàn)為以肺循環(huán)和體循環(huán)淤血為臨床表現(xiàn)的一組復(fù)雜綜合征[1]。《中國心血管健康與疾病報告2019概要》顯示，在近20年里，大于35歲的成年人群中，心力衰竭的患病率及病死率仍呈明顯上升趨勢，且射血分數(shù)降低型心衰仍占主要構(gòu)成比[2]。盡管治療心衰的藥物療效均比較確切，但心衰的患病率仍較高，國內(nèi)外大型臨床試驗結(jié)果均顯示沙庫巴曲纈沙坦鈉明顯改善心衰患者預(yù)后，延長生存期，已被國內(nèi)外最新心力衰竭指南作為Ⅰ類推薦用于改善心衰，從而開創(chuàng)心力衰竭治療的新篇章[3-6]。

1 心衰病理生理機制

1.1 交感神經(jīng)興奮性增強

對于心衰患者，收縮功能減弱致循環(huán)血量減少，進而興奮交感神經(jīng)，使得去甲腎上腺素(NE)水平升高，增強心肌收縮力并提高心率，從而提高心輸出量。同時作用于外周血管，增加心臟后負荷，使心肌耗氧量增加[7]。NE可以直接損害心肌，長期交感神經(jīng)興奮，可以導(dǎo)致心室重塑及心律失常[8]。

1.2 RASS激活

心輸出量減少致腎血流量降低，激活RASS，血管緊張素Ⅱ作用于次要臟器的血管，維持心、腦等重要臟器的血供，同時促進腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮，保鈉保水，增加血容量及回心血量[9,10]。此外血管緊張素Ⅱ可以引起心肌細胞肥大和纖維化進而加重心肌重塑和心功能惡化。

1.3 心室重塑

在心衰各種代償機制形成過程中，心肌細胞、非心肌細胞、細胞外基質(zhì)等均發(fā)生變化，即心室重塑，該過程是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的基本病理機制[9,10]。除了代償機制對心肌帶來不利影響外，心肌細胞自身因能量供應(yīng)不足導(dǎo)致心肌細胞壞死、纖維化也是失代償?shù)囊粋€重要因素。心肌細胞減少、心肌纖維化使心室順應(yīng)性下降、心肌收縮力減弱，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致不可能逆轉(zhuǎn)的終末階段[12]。

2 沙庫巴曲纈沙坦鈉藥理機制

沙庫巴曲纈沙坦鈉(諾欣妥)(ARNI)是第一種被FDA批準并用于治療慢性心力衰竭患者的新型藥物，由腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲、血管緊張素受體纈沙坦制成的復(fù)方合劑[13]。該藥可代替血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素II受體阻滯劑(ARB)，并與其他標準的心力衰竭治療方法(β阻滯劑，醛固酮拮抗劑)聯(lián)用[14,15]。

2.1 拮抗RASS系統(tǒng)

纈沙坦高選擇性作用于血管緊張素Ⅱ受體(AT1)，抑制血管緊張素Ⅱ作用，進而減少醛固酮釋放，拮抗RASS系統(tǒng)，從而減少水、鈉潴留及降低心臟和血管重塑，改善愈后[16,17]。

2.2 腦啡肽酶抑制劑(NEPI)

沙庫巴曲(AHU377)在體內(nèi)口服后迅速代謝成活性物質(zhì)NEPI-LBQ657。NEPI通過作用于腦啡肽酶(NEP)而產(chǎn)生一系列反映。NEP是一種多功能酶，可降解血管舒張肽(如利鈉肽、腎上腺髓質(zhì)素、緩激肽)及血管收縮肽(如血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素-1)[18]。由于NEPI抑制NEP所形成的血管舒張與收縮之間的平衡，因此單用沙庫巴曲并不能改善心衰預(yù)后。纈沙坦拮抗RASS，阻斷AT1而抑制血管緊張素Ⅱ的對抗作用，強化利鈉肽等的血管舒張作用，產(chǎn)生、利尿利鈉及抑制心室重塑效應(yīng)[19,20]。

3 沙庫巴曲纈沙坦鈉的臨床研究進展

PARADIGM-HF試驗是一項雙盲RCT，公布于2014年的歐洲心臟病協(xié)會年會(ESC)，該試驗主要是在8842例患者中比較沙庫巴曲纈沙坦鈉和依那普利的長期療效與安全性。該研究入選左室射血分數(shù)(LVEF)≤35%且BNP或NTproBNP水平升高的NYHA II-IV級患者[21]。在隨訪27個月之后，諾欣妥組的患者因心衰住院率或心血管死亡均下降，這2項復(fù)合終點指標HR為0.80(95%CI，0.73-0.87；P<0.001)。全因死亡和心血管死亡的HR為0.84(95%CI，0.76-0.93；P<0.001)和0.80(95%CI，0.71-0.89；P<0.001)。諾 欣 妥 因 治療時降低心血管死亡率，同時延長總生存期。因該試驗入選標準要求至少使用相當于10mg/d的依那普利的ACEI/ARB類藥物治療4周，且受試人群中NYHA分級為Ⅳ級的患者只有不到1%[22]。因此，這可能會限制諾欣妥在晚期心衰患者中的使用及對于在使用諾欣妥之前未口服依那普利治療的患者臨床獲益尚不明確，仍需要進一步的深入研究。

PIONEER-HF試驗是一項為期12周的雙盲、多中心RCT，公布于2018年11月11日的美國心臟協(xié)會(AHA)科學(xué)年會上。該研究的主要療效結(jié)果是NT-proBNP濃度的變化。對于住院后病情穩(wěn)定的急性失代償性心力衰竭(ADHF)患者，與依那普利組相比，ARNI治療8周后的平均NT-proBNP水平自基線下降47%，而依那普利治療組下降25%，同時對于嚴重復(fù)合臨床終點即死亡、心衰住院(住院時間>24h)、需植入左心室輔助裝置(LVAD)或列入等待心臟移植名單的復(fù)合事件風(fēng)險顯著降低46%[23]。該研究亞組分析顯示無論既往是否使用ACEI/ARB以及是否有心衰病史，若住院后病情穩(wěn)定，對于ADHF患者早期啟動ARNI提供數(shù)據(jù)支持[24]。在安全性方面，兩組患者的腎功能進展、高鉀血癥、血管性水腫和癥狀性低血壓風(fēng)險無明顯差異[24]。這項研究結(jié)果將極大程度改善急性心衰患者的愈后及再次入院率，更好的為患者帶來臨床獲益。

TRANSITION研究公布于2019年8月31日ESC年會上，該研究是一項多中心、隨機、開放標簽、平行對照的Ⅳ期臨床試驗，共入選了來自全球156所醫(yī)院的1002名患者，旨在探討沙庫巴曲纈沙坦治療對于因ADHF住院且HFrEF患者血流動力學(xué)穩(wěn)定后，于出院前和出院后起始治療的安全性和耐受性區(qū)別[27]。研究結(jié)果顯示，無論既往是否使用過ACEI/ARB，諾欣妥都可以在ADHF患者血流動力學(xué)穩(wěn)定后早期起始、逐漸向上滴定并維持治療劑量，并且和其他治療心衰的藥物聯(lián)合使用是安全的。同時對于既往未使用過ACEI/ARB的患者其NT-proBNP和hs-TnT下降幅度較既往使用過ACEI/ARB的患者更加顯著。此外，與既往使用過ACEI/ARB的患者相比，其高血鉀的發(fā)生率明顯降低，且早期起始ARNI治療對于患者出院后臨床轉(zhuǎn)歸有很大獲益。

同時于2019年ESC年會上公布的關(guān)于逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)兩項重磅研究有PROVE-HF研究及EVALUATE-HF研究。PROVE-HF研究結(jié)果表明，使用諾欣妥治療后患者的LVEF于6個月及12個月分別升高5.2%和9.4%；甚至在12個月時，25%的患者LVEF超過13%以上。另外，患者的左心室收縮末期容積指數(shù)(LVESVI)、舒張末期容積指數(shù)(LVEDVI)也明顯降低[28,29]。EVALUATE-HF研究表明HFrEF心衰患者接受治療3個月后，與依那普利組對比，ARNI組中左房容積指數(shù)(LAVI)、LVESVI、LVEDVI、二尖瓣E/e′率更具有統(tǒng)計學(xué)意義[30]。早期獲益方面，PROVE-HF研究中NT-proBNP指數(shù)(與心臟重構(gòu)明確相關(guān))在14天就下降30%，綜合這兩項研究可得出從14天、3個月、6個月到12個月，沙庫巴曲纈沙坦能持續(xù)改善心臟重構(gòu)相關(guān)的指標，對心臟重構(gòu)逆轉(zhuǎn)的早期療效獲益，從而改善心衰的進展。

4 小結(jié)

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦通過拮抗RASS抑制血管緊張素Ⅱ作用從而精準增強腦利鈉肽系統(tǒng)的正性作用，發(fā)揮更強大的心血管保護作用，是心衰領(lǐng)域近20年來突破性的創(chuàng)新型心衰藥物。更有國內(nèi)外心衰診治指南將ARNI作為心衰治療的Ⅰ類推薦。另外除了ARNI在心衰治療作用顯著，更有基礎(chǔ)及臨床研究顯示其在急性心肌梗死、原發(fā)性高血壓、肺動脈高壓、糖尿病、慢性腎臟病的降壓、降糖、降低蛋白尿及改善預(yù)后的作用。但一些實驗室及臨床試驗因?qū)χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)如肌肉不自主抖動機制尚不明確，及對既往研究入選標準之外的伴有其他合并癥的心衰患者作用療效不明，故仍需大規(guī)模臨床研究提供數(shù)據(jù)支持從而使ARNI為心血管病患者帶來最大的臨床獲益。