邱豪，熊簡(jiǎn)

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶 400000；2. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院第一分院呼吸內(nèi)科，重慶 400000）

1 ACO 定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1 定義

2009 年Gibson 提出“哮喘- 慢阻肺重疊”概念及特征，2014 年慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議（GOLD）和哮喘全球創(chuàng)議（GINA） 共同提出了哮喘- 慢阻肺重疊綜合征（asthma-COPD overlap syndrome，ACOS）這一術(shù)語(yǔ)[1]，即持續(xù)氣流受限伴有部分哮喘特征及部分COPD 特征的一組臨床綜合征，強(qiáng)調(diào)ACOS 的診斷在于同時(shí)具有哮喘和慢阻肺的若干特征[1-2]。2017 年 GINA 委員會(huì)為避免將ACOS 誤解為一種單一的疾病，故將其修正為哮喘慢阻肺重疊（ACO）。2020 年GOLD 指南再次印證了ACO 不在作為一種疾病，而強(qiáng)調(diào)哮喘、慢阻肺為不同的兩種疾病，可同時(shí)出現(xiàn)在同一個(gè)患者身上。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

GOLD/GINA 聯(lián)合指南提出ACO 同時(shí)具有哮喘和慢阻肺的特征，具體診斷分為5 個(gè)步驟，第一步是識(shí)別出具有慢性氣道疾病風(fēng)險(xiǎn)或很可能罹患慢性氣道疾病的患者,并除外其他可能引起呼吸癥狀的原因。第二步：成人哮喘、慢阻肺和ACO 的臨床綜合斷，并列出支持哮喘和慢阻肺的特征各11條[1-2]，當(dāng)患者所具有的哮喘和慢阻肺的特征數(shù)目相似時(shí),就應(yīng)該考慮ACO 的診斷。第三步：肺功能測(cè)定結(jié)果提示慢性氣流受限合并不完全可逆，可對(duì)慢阻肺、哮喘、ACO 相互鑒別。第四步：初始化治療。第五步：轉(zhuǎn)診至專業(yè)科室及醫(yī)院。另外2017 年，西班牙指南將ACO 的診斷標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)化如下：（1）COPD 患者同時(shí)符合目前指南規(guī)定的哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）COPD 患者同時(shí)具有支持診斷哮喘的臨床特征〔如支氣管舒張?jiān)囼?yàn)強(qiáng)陽(yáng)性（FEV1 增加＞400mL，且改善率＞15%），和/或外周血嗜酸粒細(xì)胞＞300 個(gè)/mm3〕，符合二者之一即可診斷為ACO[3]。此外有會(huì)議記錄提出了ACO 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其主要標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞40 歲，存在持續(xù)的氣流受限；（2）有10 年以上的吸煙史或同等的空氣污染暴露史；（3）40 歲前曾患哮喘或吸入氣管擴(kuò)張劑后FEV1 增加＞400mL。次要標(biāo)準(zhǔn)：（1）過(guò)敏史或過(guò)敏性鼻炎史；（2）肺功能2 次及以上FEV1 較基線增加≥200mL，同時(shí)改善率≥12%；（3）外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0.3×109/L。推薦滿足3 條主要標(biāo)準(zhǔn)加至少1 條次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷[4]。

2 ACO 流行病學(xué)資料

ACO 發(fā)病率存在較大差異, 在普通人群為0.9% 至11.1%,在哮喘患者中為11.1% 至61.0%,在慢阻肺患者中為4.2% 至66.0%[5]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，ACO 多好發(fā)于40 歲以上人群，患病率隨年齡增加而增高，40 歲以下人群發(fā)病率約為10%，而＞80 歲者發(fā) 病率約為50%，兒童期或青少年期則很少發(fā)生[6-7]。ACO 較單純慢阻肺或哮喘，有著更高的急性加重率，肺功能隨病程延長(zhǎng)惡化速度更快。ACO 目前診斷標(biāo)準(zhǔn)仍主要來(lái)自專家共識(shí)，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。另一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的研究報(bào)告稱[8]，ACO 的患病率和結(jié)果高度依賴于所使用的的不同診斷標(biāo)準(zhǔn)，故相關(guān)研究運(yùn)用不同的診斷方法會(huì)導(dǎo)致流行病數(shù)據(jù)的較大差異。

3 病因

相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)年齡、吸煙、性別、幼兒發(fā)病的哮喘史為潛在的ACO 發(fā)病危險(xiǎn)因素[9]。哮喘患者中有吸煙史者,氣道中性粒增多，激素抵抗，肺功能嚴(yán)重下降，持續(xù)氣道炎癥致氣道重塑及頑固性氣道阻塞，從而誘發(fā)ACO[10]。荷蘭假說(shuō)認(rèn)為氣道高反應(yīng)性(BHR)是哮喘和COPD 的危險(xiǎn)因素。此外，一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，嬰幼兒期肺功能低下是成年時(shí)期病發(fā)氣道阻塞的危險(xiǎn)因素，類似于成年時(shí)期吸煙、氣道高反應(yīng)性（BHR）、呼吸道感染等加速肺功能下降，這也提示胎兒時(shí)期即可發(fā)生氣道阻塞性疾病。Hunninghake[11]等關(guān)于 MMP12基因中小等位基因 SNP rs2276109 的研究報(bào)道，發(fā)現(xiàn)該基因同時(shí)與哮喘兒童及COPD 患者存在相關(guān)性，可能與ACO 發(fā)病相關(guān)。

4 胸部定量CT

胸部定量CT 是一種對(duì)氣道及肺部病變進(jìn)行定量檢測(cè)及比較的有效方法，并可以對(duì)氣流受限性疾病進(jìn)行有效鑒別的手段[12]。研究表明以EI（肺氣腫指數(shù)）=9.9%為界值，高EI的哮喘患者與慢阻肺患者臨床特點(diǎn)相似，因此有望成為篩查哮喘患者中合并存在慢阻肺的指標(biāo)之一[13]。

5 炎性標(biāo)志物

5.1 Th17、IL-17

CD4+T 細(xì)胞受到抗原刺激后可分化形成Th17,Th17 細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17 可以有效地介導(dǎo)組織的炎癥反應(yīng)，從而參與炎癥反應(yīng)及自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程[14]。支氣管上皮細(xì)胞上表達(dá)的IL-17 受體的激活可以誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化因子如粒細(xì)胞集落刺激因子或趨化因子配體8、細(xì)胞因子如IL-6 和抗菌肽如防御素和S100 蛋白的分泌[15],發(fā)揮促炎抗菌作用。有相關(guān)研究表明，ACO 患者大多由有吸煙史的哮喘患者隨著病程發(fā)展逐漸出現(xiàn)合并慢阻肺，而IL-17 可以誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的局部聚集可能跟進(jìn)展為慢阻肺過(guò)程相關(guān)，由此我們推測(cè)Th17、IL-17 與ACO 存在相關(guān)性，但仍需大量的臨床數(shù)據(jù)研究進(jìn)行證實(shí)。

5.2 血嗜酸性粒細(xì)胞

嗜酸性粒細(xì)胞來(lái)源于骨髓的粒細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞早期被視為是一種主要的終末端細(xì)胞毒素效應(yīng)細(xì)胞，現(xiàn)在已經(jīng)明確其在免疫應(yīng)答的啟動(dòng)和誘導(dǎo)階段也發(fā)揮著重要。2020 年GLOD 指出慢阻肺及哮喘兩種疾病可能存在某些相似的臨床特征（嗜酸粒細(xì)胞增高的炎癥）。一項(xiàng)來(lái)自于西班牙的研究顯示，以外周血嗜酸性粒細(xì)胞＞5%為切跡值，可以提高ACO 診斷率[16]。KOBAYASHI 研究結(jié)果提示，血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)診斷ACO 的臨床臨界值為156.2/mm，靈敏度為83.3%，特異度為49.5%[17]。因此血嗜酸性粒細(xì)胞可能是ACO 具有診斷價(jià)值的生物學(xué)標(biāo)志物。

5.3 髓過(guò)氧化物酶

髓過(guò)氧化物酶（MPO）是一種血紅素蛋白，在中性粒細(xì)胞中含量豐富，在進(jìn)入循環(huán)前由粒細(xì)胞儲(chǔ)存于噬天青顆粒內(nèi)。MPO 可以通過(guò)催化氧化氯離子產(chǎn)生次氯酸在吞噬細(xì)胞內(nèi)殺滅微生物，破壞多種靶物質(zhì)，從而發(fā)揮免疫相關(guān)功能[18]，研究表明其氧化修飾低密度脂蛋白(LDL)可引起動(dòng)脈粥樣硬化，與心血管事件發(fā)生存在相關(guān)性。更重要的是其促進(jìn)MMP-9MRNA 基因表達(dá)活性[19]，MMP-9（基質(zhì)金屬蛋白酶-9）與氣道重塑相關(guān)，MMP-9 是基質(zhì)金屬蛋白酶家族中一員，參與細(xì)胞外基質(zhì)、基底膜降解過(guò)程。ACO 患者氣道重塑考慮嗜酸性粒細(xì)胞與中立性細(xì)胞共同作用相關(guān)，MMP-9 參與了氣道重塑過(guò)程。GAO 等研究表明，ACO 患者痰中MPO 水平高于哮喘及慢阻肺患者，故MPO 對(duì)于ACO 患者診斷存在重要價(jià)值。

5.4 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白

中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（NGAL）最初于激活的中性粒細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)的一種小分子量分泌性蛋白，廣泛存在于肺組織及小腸組織中。存在炎癥刺激情況下，大多數(shù)組織都可以分泌NGAL，可以推測(cè)NGAL 參與了炎癥、免疫等相關(guān)過(guò)程。研究表明，NGAL 可以抑制MMP-9 的降解，其作用強(qiáng)度與NGAL 濃度相關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為在COPD 患者痰液中監(jiān)測(cè)到NGAL 與MMP-9 升高，也許是MMP-9 復(fù)合物在痰中升高的原因?qū)е隆AO 等研究中發(fā)現(xiàn)患者痰中NGAL 水平于哮喘、慢阻肺、ACO 患者中存在濃度差異[20]，提示NGAL 對(duì)ACO 患者診斷存在一定意義。

5.5 呼出氣一氧化氮

一氧化氮是機(jī)體產(chǎn)生的一種生物調(diào)節(jié)因子，在多種生理和病理環(huán)節(jié)中發(fā)揮重要作用，其中產(chǎn)生于氣道產(chǎn)生的一氧化氮即是呼出氣一氧化氮（FeNO）。多項(xiàng)研究表明，呼出氣一氧化氮和呼吸道炎癥密切相關(guān)，GINA、ATS、中國(guó)哮喘防治指南中均提到FeNO 作為鑒別氣道炎癥類型、治療指導(dǎo)、判斷預(yù)后存在臨床意義，CHEN 等研究表明，ACO 患者FeNO 高于COPD 患者，對(duì)于鑒別COPD 及ACO 患者存在臨床意義[21]。

5.6 幾丁質(zhì)酶-3 樣蛋白-1

幾丁質(zhì)酶-3 樣蛋白-1（YKL-40）是幾丁質(zhì)酶樣蛋白家族的成員，炎癥因子可刺激血管局部活化的特定顆粒細(xì)胞大量分泌YKL-40，通過(guò)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附、趨化、遷移等損傷血管內(nèi)皮功能及細(xì)胞外基質(zhì)重建,故其與氣道重塑存在密切聯(lián)系。James 等[22]的臨床研究結(jié)果表明，COPD 患者及哮喘患者的血清YKL-40 均出現(xiàn)升高，在Gao J 等的研究中ACO 患者的痰液YKL-40 水平高于哮喘患者和COPD 患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其可能是ACO 具有診斷價(jià)值的生物學(xué)標(biāo)志物。

6 治療

2020 年GOLD 指南指出針對(duì)ACO 患者的治療應(yīng)首先遵循哮喘指南，其次對(duì)于慢阻肺病情，藥物及非藥物治療是必要的。有專家指出對(duì)于ACO 患者的藥物治療，可以按照GINA及GOLD 的分級(jí)策略進(jìn)行治療，對(duì)于哮喘、慢阻肺病情存在巨大差距的患者，優(yōu)先選擇病情較重的作為治療側(cè)重點(diǎn)。2019年發(fā)表于Chest 的一篇文獻(xiàn)綜述講述了ACO 的詳細(xì)治療方案[23]。在哮喘及慢阻肺患者的起始治療中，存在使用ICS 的差距，即哮喘推薦早期添加小劑量ICS，而輕中度慢阻肺則推薦使用LAMA 或LABA 控制癥狀。目前LABA、ICS、白三烯受體拮抗劑在ACO 患者中的運(yùn)用比例較高，但缺乏相關(guān)有效性及安全性的臨床研究數(shù)據(jù)[24]。有研究對(duì)慢阻肺患者隨訪三月以后發(fā)現(xiàn)符合ACO 診斷的患者較單純COPD 患者對(duì)ICS＋LABA 聯(lián)合治療獲益更多，其FEV1 改善更為明顯[25]。

7 總結(jié)與展望

目前ACO 的診斷及治療方案大多來(lái)源于專家共識(shí)，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

ACO 相關(guān)的研究大多也為橫斷面、回顧性研究，缺乏前瞻性研究及大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。哮喘和慢性阻塞性肺病本質(zhì)上是異質(zhì)性的，未來(lái)的研究需要包括具有哮喘和慢性阻塞性肺病特征、不同程度嚴(yán)重程度分級(jí)和表型豐富的隊(duì)列，以更好地研究疾病相互作用、危險(xiǎn)因素和預(yù)后因素[26]。在ACO 患者中，特別是在嚴(yán)重疾病中，治療的證據(jù)明顯存在空白。炎性標(biāo)志物易于在臨床檢測(cè)，開(kāi)發(fā)對(duì)ACO 有價(jià)值的生物學(xué)標(biāo)志物有利于ACO 診斷及臨床療效的觀察。將疾病表型與靶向治療聯(lián)系起來(lái)的未來(lái)研究可能為所有COPD 或哮喘患者確定改進(jìn)的個(gè)體化治療方法。