王鈺，賈寒，忽勝和

（大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南 大理 671000）

0 引言

中性粒細(xì)胞- 淋巴細(xì)胞比值（Neutrophil to Lymphocyte ratio，NLR）是指外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞絕對(duì)值的比值，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中兩種主要的細(xì)胞類型，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)反映炎癥的持續(xù)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)代表免疫調(diào)節(jié)途徑，NLR 能夠更好地反映機(jī)體不同的炎癥狀態(tài)，因其具有易獲得、檢測快速、靈敏度高、價(jià)格低廉、無侵襲性等優(yōu)點(diǎn)已成為公認(rèn)的全身炎性反應(yīng)的良好指標(biāo)之一[1]。近年來發(fā)現(xiàn)NLR 參與炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)，并發(fā)揮重要作用。

據(jù)研究，NLR 作為炎癥反應(yīng)的可靠預(yù)測因子與多種疾病相關(guān)，在癌癥[2]、心血管疾病[3]、呼吸道疾病[4]、腎臟疾病[5]等多個(gè)系統(tǒng)的慢性炎癥性疾病的診療評(píng)估及預(yù)后判斷中起到關(guān)鍵作用。在炎癥性疾病中，NLR 會(huì)隨著某些疾病的進(jìn)展而改變，這種改變與某些疾病嚴(yán)重程度是一致的[6]，因此成為研究的重點(diǎn)。目前，評(píng)估炎癥性疾病病情和預(yù)后的感染相關(guān)生物標(biāo)志物主要有白細(xì)胞（white blood cell，WBC）總數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)量、降鈣素原（PCT）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）等炎癥指標(biāo)，但血細(xì)胞計(jì)數(shù)作為一項(xiàng)常規(guī)檢測，相比較測定血清其他炎癥標(biāo)志物，更為常見。臨床醫(yī)生可以通過快速獲取NLR，來初步評(píng)估患者的炎癥狀態(tài)，從而采取相應(yīng)的干預(yù)措施。本文將對(duì)NLR 在炎癥性疾病中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 NLR 與急性胰腺炎（Acute pancreatitis, AP）

NLR 在診斷急性胰腺炎嚴(yán)重程度中，具有良好的敏感性和特異性，是一種潛在的、與經(jīng)典APACHE-II 評(píng)分系統(tǒng)和Ranson 評(píng)分具有相同診斷價(jià)值的生物標(biāo)志物。研究表明，中性粒細(xì)胞減少程度與AP 的預(yù)后改善有關(guān)，淋巴細(xì)胞增多程度與AP 的嚴(yán)重程度有關(guān)。NLR 可以利用中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化來對(duì)炎癥進(jìn)展的程度做出快速反應(yīng)，是一種更全面的生物標(biāo)志物，并可作為判斷AP 嚴(yán)重程度的預(yù)測指標(biāo)[1]。一般來說，NLR 隨炎癥程度的增加而增加[7]。基于Gao 等人的研究，WBC、NLR、CRP、BUN、Cr、AST 和TBI 重度組明顯高于輕、中重度組，其中，NLR 與重癥急性胰腺炎的相關(guān)性最高[8]。相比較 APACHE-II 評(píng)分系統(tǒng)需要收集很多指標(biāo)，其中有些指標(biāo)在普通病房無法收集以及Ranson 評(píng)分需要48 小時(shí)才能完成，這將會(huì)錯(cuò)過急性胰腺炎治療的最佳時(shí)間來說，NLR 更為簡易獲得、檢測快速,在早期即可判斷急性胰腺炎的嚴(yán)重程度及預(yù)測其預(yù)后[1]。越來越多的研究表明，NLR 與急性胰腺炎關(guān)系密切，在急性胰腺炎疾病的早期，可以通過檢測NLR 的升高來發(fā)現(xiàn)復(fù)雜病例，同時(shí)在降低高發(fā)病率和死亡率中具有相當(dāng)重要的意義。

2 NLR 與潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis, UC)

NLR 在UC 患者中升高,可反映疾病嚴(yán)重程度和活動(dòng)度。在潰瘍性結(jié)腸炎的炎癥過程中，中性粒細(xì)胞增多，淋巴細(xì)胞減少, NLR 水平升高,提示NLR 可成為診斷和評(píng)估UC 的血清學(xué)標(biāo)志物。Posul 等人的研究認(rèn)為NLR 簡易獲得，可作為評(píng)估潰瘍性結(jié)腸炎活動(dòng)度的亞臨床指標(biāo)。中重度UC 患者的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著低于輕度UC 患者，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR、MLR 則顯著升高。然而，盡管研究表明NLR在反映潰瘍性結(jié)腸炎活動(dòng)狀況中的敏感性和特異性較好，但各指標(biāo)在UC 緩解期與活動(dòng)期之間的相互關(guān)系仍具有一定的局限性，因此，進(jìn)一步研究各指標(biāo)間的相互關(guān)系在診斷潰瘍性結(jié)腸炎嚴(yán)重程度中具有較高的診斷價(jià)值[9]。

3 NLR 與感染性疾病

3.1 NLR 與細(xì)菌感染

3.1.1 NLR 與幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）

NLR 與Hp 相關(guān)胃炎及胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。雖然侵襲性方法檢測Hp 感染是最可靠的，但上消化道內(nèi)窺鏡對(duì)兒童的檢測難度大，因此，NLR 作為非侵入性炎癥標(biāo)志物，有益于檢測Hp 感染[10]，研究表明，Hp 陽性患者NLR 平均值較高，NLR 值的升高與幽門螺桿菌胃炎的嚴(yán)重程度相關(guān)，并且在成功治療和根除Hp 后，升高的NLR 值可以恢復(fù)到正常水平[11]。因此，NLR 的評(píng)估不僅可以作為Hp 誘導(dǎo)成為胃炎的初步診斷，而且可以用于根除Hp、治療成功后患者的隨訪。但Hp對(duì)胃炎和其他胃腸道疾病發(fā)生發(fā)展過程中NLR 和MPV 之間關(guān)系變化尚不明確，仍需進(jìn)一步探究。

3.1.2 NLR 與膿毒癥

NLR 可以作為細(xì)菌感染的預(yù)測因子，也可以聯(lián)合CRP 或PCT 來預(yù)測膿毒性休克的發(fā)生。研究表明，在膿毒癥的預(yù)測中，膿毒癥患者NLR 顯著高于對(duì)照組, CRP 聯(lián)合NLR 可以改善感染性休克預(yù)測，Jiang 等人發(fā)現(xiàn)，NLR 可以預(yù)測膿毒癥休克的發(fā)生。結(jié)合CRP 或PCT 值來看,高NLR 是膿毒性休克的高預(yù)測因子,有助于鑒別因敗血癥性休克而導(dǎo)致的多器官衰竭患者[12]，NLR 升高預(yù)示膿毒癥患者預(yù)后不良[7]。相比較單純的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，NLR 在預(yù)測患者生存時(shí)更加可靠，可作為炎癥指標(biāo)為膿毒癥休克的發(fā)生做出預(yù)測，同時(shí)也可作為膿毒癥患者的預(yù)后生物標(biāo)志物。

3.2 NLR 與病毒感染

3.2.1 NLR 與流感

NLR 在篩查流感病毒的感染中起關(guān)鍵作用。與中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞相比，NLR 和PNR 在流感病毒感染和細(xì)菌感染之間具有更大的差異(P＜ 0.01)，NLR 具有較高的敏感性，是篩查流感病毒感染患者的較好診斷工具。據(jù)研究，RBC、Hb、NLR 和PNR 可以顯著區(qū)分流感病毒感染和細(xì)菌感染。流感病毒感染組的WBC、N、RDW、NLR 和MPV/PLT 較健康對(duì)照組顯著升高(P 均＜0.01)，而L、RBC、Hb、PL T 和PNR 均下降(P均＜ 0.01)[13]。如果NLR＜2 且白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，出現(xiàn)流感樣癥狀的患者在等待咽拭子培養(yǎng)報(bào)告結(jié)果時(shí)，可作為流感的篩查工具[14]?？傊?，NLR 作為炎癥標(biāo)志物是一種潛在的篩查流感病毒感染的有力工具。

3.2.2 NLR 與冠狀病毒肺炎

中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞參與了冠狀病毒的感染進(jìn)程。對(duì)于冠狀病毒患者，NLR 值在重癥患者中顯著升高，NLR 已被證明是嚴(yán)重疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。Liu 等研究顯示，NLR的敏感性和特異性均處于較高水平，說明NLR 是早期預(yù)測重癥發(fā)病的可靠指標(biāo)[16]。目前的研究結(jié)果表明，淋巴細(xì)胞總數(shù)和淋巴細(xì)胞亞群的減少、CRP、ESR、SAA、PCT、鐵蛋白和細(xì)胞因子的升高與冠狀病毒的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，與輕/中度冠狀病毒患者相比，重癥/危重感染患者存在顯著的淋巴細(xì)胞減少，其原因可能是由于病毒的直接作用或白細(xì)胞通過趨化或凋亡的再分布所致[16]。NLR 作為一種容易獲得的檢測對(duì)于冠狀病毒重癥和/或危重病例的早期篩查和預(yù)后而言，具有相當(dāng)重要的意義。

3.2.3 NLR 與病毒性肝炎

NLR 已被確定用于預(yù)測肝病的發(fā)生和進(jìn)展，是評(píng)估患者肝纖維化和肝硬化不良預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。Peng 等人研究顯示，乙型肝炎病毒患者NLR 與肝纖維化分期呈負(fù)相關(guān)，丙型肝炎病毒患者 NLR 可能與纖維化分期無顯著相關(guān)性。NLR 在預(yù)測肝硬化患者的預(yù)后方面具有顯著的作用，NLR 的升高反映了原發(fā)性損傷后潛在的急性全身炎癥的嚴(yán)重程度[17]。利用NLR 來早期診斷和識(shí)別其發(fā)展成致命的并發(fā)癥，如肝硬化和肝癌，將成為改善診斷和不良預(yù)后新方式。

4 NLR與心腦血管疾?。–ardio-cerebrovascular disease, CCD）

4.1 NLR 與CCD 合并2 型糖尿病(T2DM)

NLR 值是預(yù)測CCD 和T2DM 患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素。研究表明，當(dāng)冠心病和T2DM 同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，全身炎癥標(biāo)志物的高表達(dá)和高死亡率密切相關(guān), NLR 與2 型糖尿病(T2DM)的血糖控制有關(guān),并可以作為預(yù)測冠心病患者預(yù)后的指標(biāo)。NLR 和冠心病與糖尿病患者總死亡率之間的聯(lián)系,基于治療前NLR 可以獨(dú)立預(yù)測CAD 病和2 型糖尿病患者的生存期。NLR 值將是一個(gè)評(píng)估患者病情的有價(jià)值的生物標(biāo)志物，給臨床醫(yī)生提供治療參考?？傊?，NLR 值的升高可以獨(dú)立預(yù)測冠心病和2 型糖尿病患者的生存率，幫助醫(yī)生評(píng)估患者的預(yù)后，并為NLR 值較高的患者選擇替代療法[18]。

4.2 NLR 與卒中后感染（PSI）

NLR 代表著先天性免疫系統(tǒng)和獲得性性免疫系統(tǒng)，可以可靠地預(yù)測炎癥反應(yīng)，較高的NLR 值可以預(yù)測急性缺血性卒中（AIS）患者的卒中后感染（PSI）。NLR 水平的升高伴隨著中性粒細(xì)胞的增加和淋巴細(xì)胞的減少，表明卒中相關(guān)性的中央和周圍炎癥之間存在著一種不平衡的相互作用。入院時(shí)NLR 升高會(huì)增加AIS 患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)，NLR 升高與AIS患者PSI 風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。NLR 可以幫助選擇高?；颊撸皶r(shí)開始干預(yù)，同時(shí)也是AIS 術(shù)后不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子[6]。NLR 可以快速、容易地獲得，有助于篩選出高?；颊邅砑皶r(shí)開始干預(yù)，且適用于AIS 的治療。AIS 的早期診斷是非常重要的，可以降低死亡率，NLR 對(duì)缺血性卒中的危險(xiǎn)分層有潛在的預(yù)測價(jià)值。

5 NLR 與其他疾病

5.1 NLR 與甲狀腺炎

NLR 被認(rèn)為是橋本甲狀腺炎和亞急性甲狀腺炎（Subacute thyroidtis,SAT）診斷和隨訪的有效、方便、簡易、低成本的指標(biāo)。SAT 是一種以甲狀腺嗜中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞炎癥為特征的疾病，NLR 升高可作為表征SAT 患者炎癥嚴(yán)重程度的參數(shù)。在Kilinc 等人的一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)SAT 患者的NLR 高于健康組，此外，NLR、PLR、CRP 和ESR 值之間存在正相關(guān)關(guān)系[19]。據(jù)研究，橋本甲狀腺炎組NLR 明顯高于對(duì)照 組，PLR 和NLR 與 抗TPO、TSH 和FT4 相 關(guān)[20]。NLR 與常見的急性期反應(yīng)物相關(guān)，有助于準(zhǔn)確地顯示疾病急性期的炎癥負(fù)荷[21]。這些結(jié)果表明，NLR 作為一種價(jià)廉易得的常規(guī)血象指標(biāo)，結(jié)合臨床結(jié)果將有助于在復(fù)雜的SAT 病例中建立準(zhǔn)確的診斷[19]，可作為臨床病程或疾病嚴(yán)重程度的實(shí)用指標(biāo)和SAT 的隨訪，并可作為自身免疫性疾病和慢性炎癥進(jìn)展的標(biāo)志物。

5.2 NLR 與慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease, COPD）

慢性阻塞性肺病的發(fā)病率和死亡率與NLR 這一炎癥生物標(biāo)志物有關(guān)。中性粒細(xì)胞增多刺激細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)而破壞肺組織，可能損害肺功能，促進(jìn)COPD 的發(fā)展。研究表明,NLR 與慢性阻塞性肺病高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，NLR 與CRP、IL-6和TNF 在COPD 預(yù)防中具有同等重要的價(jià)值，在臨床水平上用于提供炎癥證據(jù)[22]。然而，由于NLR 的統(tǒng)計(jì)效力有限，NLR 可能與基礎(chǔ)健康狀況有很大差異，目前研究仍未建立預(yù)測普通人群呼吸結(jié)局的最佳截止點(diǎn)。此外，在觀察環(huán)境下，NLR 和COPD 之間因果關(guān)系的生物學(xué)機(jī)制需要進(jìn)一步研究，這將有助于促進(jìn)疾病的治療決策。

6 總結(jié)

全身炎癥反應(yīng)與中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞減少有關(guān)，在許多炎癥標(biāo)志物中，NLR 升高是一種可靠而敏感的炎癥標(biāo)志物，是全身炎癥的一個(gè)簡單、實(shí)用、有效、容易測量的參數(shù)，可作為炎癥、敗血癥、中風(fēng)、心血管疾病和腫瘤疾病患者預(yù)后不良的有價(jià)值的預(yù)測因子。盡管在疾病嚴(yán)重程度進(jìn)展方面，NLR 值具有較高的預(yù)測價(jià)值，可以作為一種有用的臨床工具用于臨床實(shí)踐中，也可為已確定的臨床和生化預(yù)后生物標(biāo)志物增加有價(jià)值的預(yù)后信息，但其有隨時(shí)間變化的趨勢，NLR 的動(dòng)態(tài)變化可能會(huì)影響結(jié)果的可靠性。盡管目前存在局限性，相信隨著研究的不斷深入，將NLR 作為一個(gè)連續(xù)變量來評(píng)估和選擇NLR 的截止值更為合適。此外，NLR 與評(píng)分方法或其他生物標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用,可能增加對(duì)疾病診斷的敏感性和特異性。由于NLR 檢測成本低，技術(shù)要求不高，易于獲得，優(yōu)于其他的炎癥檢測指標(biāo)，因此更適用于基層醫(yī)院應(yīng)用。NLR 在炎癥性疾病的診斷、監(jiān)測、治療與預(yù)防中的地位將日益彰顯，有助于臨床醫(yī)生為患者制定合適的治療選擇。