譚萬梅，李娜通信作者)

（重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院呼吸內科，重慶 400010）

0 引言

呼吸困難、咳嗽和/或咳痰為慢性阻塞性肺疾病患者最常見的三大呼吸系統(tǒng)癥狀[1]，接受正規(guī)治療雖然可以幫助減緩慢阻肺疾病的進展,但此病通常會隨著時間逐漸惡化，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，每10 秒鐘就有一個慢性阻塞性肺疾病患者失去生命[2]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織估計全球現(xiàn)患有中至重度的慢性阻塞性肺疾病的人數(shù)達6500 萬人，并且慢性阻塞性肺疾病在2030 年將成為全球第三位主要死因[2]。慢性阻塞性肺疾病最常用的藥物包括吸入性糖皮質激素，β2-激動劑和毒蕈堿拮抗劑，盡管慢阻肺的患者接受了兩聯(lián)或三聯(lián)吸入治療，但大多數(shù)患者仍進展為急性加重期[5,6]。根據(jù)細胞浸潤的性質，慢性阻塞性肺疾病主要分為四中類型，分別為嗜酸性粒細胞型，嗜中性粒細胞型，嗜酸性粒細胞和嗜中性粒細胞兩者共存型以及少細胞型[7]。嗜酸性粒細胞型定義為痰或血中嗜酸性粒細胞計數(shù)≥3%或＞150-200 個/每立方毫米。多達40%的慢性阻塞性肺病患者存在嗜酸性炎癥[3]，白介素5 在骨髓嗜酸性粒細胞的分化、成熟等重要生長過程中起關鍵作用[4]。有資料顯示白介素5（IL-5）相關單克隆抗體可顯著減少具有嗜酸性粒細胞炎癥哮喘患者的急性加重的發(fā)生[8-10]，同時對肺功能有一定改善[8]。嗜酸性粒細胞介導的炎癥在COPD 患者中存在潛在作用，因此降低嗜酸性粒細胞濃度的治療方案的發(fā)展引起了人們興趣[11]，降低血液嗜酸性粒細胞濃度的治療措施也許能降低慢阻肺患者發(fā)生惡化的風險[12,13]。IL-5 單克隆抗體預防慢阻肺患者急性加重的研究提示有一定療效，對肺功能有些許改善，且對血嗜酸性粒細胞水平較高的慢阻肺患者療效更好[11]。目前臨床上IL-5 相關單克隆抗體包括IL-5 拮抗劑mepolizumab 和IL-5R 拮抗劑benralizumab，這兩種藥物目的都是通過消耗阻斷白介素5對嗜酸性粒細胞生長、成熟等重要作用，以降低嗜酸性粒細胞水平從而達到減輕甚至控制炎癥的目的。已完成的臨床試驗有NCT01227278，注冊機構：醫(yī)學免疫公司(MedImmuneLLC)；NCT01463644，注冊機構：麥克馬斯特大學（McMaster University）；NCT02105948、NCT02105961，注冊機構：葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline）；NCT02138916，注冊機構：阿斯利康公司（AstraZeneca）；NCT02155660，注冊機構：阿斯利康公司（AstraZeneca）。

1 作用機制

多項研究表明，COPD 患者在無論在穩(wěn)定期還是急性加重期均有嗜酸性氣道炎癥的證據(jù)[13-16]。同時，嗜酸性氣道炎癥同中性粒細胞炎癥一樣也可導致慢性阻塞性肺病患者的氣流受阻和咳嗽、咳痰等癥狀[14]。白細胞介素5 (IL-5)是一種二硫鍵連接的細胞因子[4]，主要由嗜酸性粒細胞、T 細胞、嗜堿性粒細胞分泌釋放，其通過與分布于嗜酸粒細胞的細胞膜上的白介素5 受體結合，從而調節(jié)骨髓中嗜酸性粒細胞的分化和成熟，調節(jié)其從血液向組織的遷移，預防嗜酸性粒細胞凋亡[17,18]。白介素5 受體（IL-5R）由兩個不同的多肽鏈(α 和β亞基)組成，IL-5 信號通過高親和力的IL-5R 進行轉導通過，IL-5 是唯一能與IL-5Rα 結合的細胞因子，以此來激活高親和力的IL-5R[4,19]。Mepolizumab 是一種完全人源化的IgG1/k 亞型小鼠抗人IL-5 單克隆抗體，Mepolizumab 與IL-5 具有高親和力和特異性，通過與IL-5 結合以此阻止IL-5 與嗜酸性細胞表面的IL-5 受體α 復合物鏈結合，從而阻斷IL-5 信號的傳導作用[20]。Benralizumab 是一種人源化的去巖藻糖基化IgG1k 單克隆抗體，該單克隆抗體對人IL-5 受體的α 復合鏈有高親和力和特異性，與IL-5 受體的α 結構域1 內的構象上不同的表位結合從而阻斷IL-5 的作用[19,21]。

2 藥理特點

Mepolizumab 在一項體外試驗研究中，mepolizumab 抑制IL-5 與其受體的結合，半數(shù)抑制濃度（IC50）為0.94nmol/L，并且以高親和力識別人IL-5（ 解離常數(shù)=4.2pmol/L）[20]。在一個12 周涉及60 名健康受試者（年齡20-52 歲）的開放性，單劑量，隨機，平行研究中，mepolizumab 250mg 靜脈注射30 分鐘（12 人)，在腹部、手臂或大腿皮下注射、大腿外側肌內注射（分別12 人），與靜脈內途徑相比，經腹部、手臂或大腿皮下注射的mepolizumab 的生物利用度為分別為64%，75%和71%；經大腿肌肉內注射后的生物利用度為81%(n=12)。相對于注射開始，最大血漿濃度(Cmax)出現(xiàn)在0.5-4.8 小時。雖然靜脈內途徑相比，皮下注射和肌內注射達到最大血漿濃度(Cmax)的時間較長（2-14 天），但兩者吸收良好[20]。Mepolizumab 的終末半衰期約為20 天（與給藥途徑無關），與人類內源性IgG1 抗體的消除半衰期一致[20,22,23]。Mepolizumab 的藥代動力學（包括半衰期）與IgG1 抗體的相似, 因此，它可能以類似于IgG1 的方式消除即絕大多數(shù)免疫球蛋白被內皮受體FcRn 介導的蛋白酶降解[20,24]。

BenralizumabBenralizumab 與IL-5Rα 結合，在一項哮喘患者和健康志愿者研究中，結果表明劑量為0.03-3 mg/kg 中其藥代動力學與劑量成比例，當劑量≥0.3mg/kg 時，其耐受良好，血液嗜酸性粒細胞計數(shù)降低，且至少持續(xù)12 周[25]。另一項在劑量0.03mg/kg 至3mg/kg 范圍內的哮喘患者研究中，benralizumab 均可在短時間內（24 小時內）即開始消耗循環(huán)外周血嗜酸性粒細胞水平,這種作用持續(xù)至少2 到3 個月，同時其藥代動力學亦呈劑量線性，平均消除半衰期約為2 至3周，白細胞計數(shù)降低，鼻咽炎和血肌酸磷酸激酶水平升高是最常報告的不良事件，未觀察到劑量依賴性或嚴重不良事件[26]。在COPD 受試者中，benralizumab 在第16 周達到了藥代動力學穩(wěn)態(tài)。觀察到的濃度隨著體重的增加而降低，盡管大多數(shù)藥代動力學的變異性不能用體重來解釋。年齡，性別，基線血嗜酸性粒細胞水平和吸煙狀況對benralizumab 的藥代動力學均無影響。首次使用后，血液嗜酸性粒細胞計數(shù)顯著降低，并且在治療期間一直保持抑制，COPD 患者中benralizumab 的藥代動力學(PK)和藥效學(PD)與接受100 mg benralizuman的哮喘患者的PK 和PD 相似[27]。

3 臨床研究

在一項臨床試驗注冊號為NCT01463644 關于mepolizumab的單中心、隨機、雙盲、隨機對照研究中，此研究的對象為40-80 歲之間，有中到重度COPD 現(xiàn)在吸煙或有10 年煙齡的患者[吸入支氣管擴張劑后，第一秒用力呼氣容積（FEV1）/ 用力肺活量（FVC）＜0.7，肺功能FEV1 占預計值的百分比（FEV1%pred）＜60%，吸入高劑量ICS 和LABA, 或LAMA或兩者]，在過去1 年至少有一次急性加重病史，痰嗜酸性粒細胞＞3%或過去兩年至少一次隨機痰嗜酸性粒細胞3+。實驗組劑量為每個月750mg(靜脈注射6 個月，隨訪4 個月)，痰嗜酸細胞百分率和血嗜酸細胞計數(shù)在基線至6 個月期間有顯著性差異，但mepolizumab 和安慰劑組在支氣管擴張劑前后的肺活量，殘氣量（RV），肺總量（TLC），殘氣量與肺總量（RV/TLC），肺對一氧化碳的彌散能力、痰液透明質酸、多能聚糖或6 個月后的放射學重塑證據(jù)及3 個月和6 個月的患者相關結局方面均無顯著差異[28]。在另一項3 期臨床試驗中，入組者年齡40 歲以上，無論是否吸煙且至少有一年病史的COPD 患者，吸入支氣管擴張劑前后，F(xiàn)EV1/FVC＜0.7，吸入支氣管擴張劑后，20%≤FEV1%pred ≤80%，并且在過去的12 個月中有兩次或兩次以上中度加重史（需要糖皮質激素或抗生素，或兩者）或一次及以上嚴重史（住院）的病史，在篩查前三個月必須接受三聯(lián)療法。試驗包括NCT02105948[METREX 組[患者包括嗜酸性表型（血嗜酸性粒細胞計數(shù)篩查時≥150 每立方毫米，或過去一年任何時候≥300 每立方毫米）或非嗜酸性表型（血嗜酸性粒細胞計數(shù)篩查時＜150 每立方毫米，或無證據(jù)表明去年有過≥300 每立方毫米)]和NCT02105961[METREO 組（只包括嗜酸性表型]。治療時間13 個月，隨訪2 個月，METREX 組每月皮下注射100mg，METREO 組分別每月皮下注射100mg 及300 mg。研究結果表明在具有嗜酸性表型的慢阻肺患者，Mepolizumab劑量為100mg 組的中重度年惡化率低于安慰組[相對危險度(RR）為0.82,95% 可 信 區(qū) 間（CI）為0.68-0.98，P 值 為0.04]，在血液嗜酸性粒細胞計數(shù)和篩查閾值較高的患者中差異更大。在METREX 研究中，具有嗜酸性表型的改良意向治療人群的mepolizumab 組首次中度或重度加重的時間明顯比安慰劑組更長[風險比（hazard ratio）為 0.7，95% CI 為 0.60-0.94，P 值為0.04]，但在總體改良意向治療人群中沒有差別，但無論在有嗜酸性粒細胞表型的改良意向治療人群中，還是在總體改良意向治療人群中，mepolizumab 組與安慰劑組在導致急診就診或住院的年惡化率方面均未發(fā)現(xiàn)顯著差異[12]。在METREO 研究中，經多重性調整后，mepolizumab 組與安慰劑組在任何次要終點均未發(fā)現(xiàn)明顯的益處，mepolizumab組在導致急診就診或住院的年平均惡化率沒有顯著低于安慰劑組，同時在METREX 或METREO 中，與安慰劑組相比，mepolizumab 組的SGRQ 和CAT 評分反應的比例沒有顯著性差異。在治療期間最常見的不良事件是COPD 加重或惡化，鼻咽炎，頭痛和肺炎。mepolizumab 在METREO 和METREX中有嗜酸性表型和無嗜酸性表型的安全人群中的安全性與安慰劑組相似[12]。

在一項關于benralizumab 治療COPD 的2 期臨床試驗中(NCT01227278)，參與者為年齡在40-85 歲之間，現(xiàn)在吸煙或有10 年吸煙史的中度至重度COPD 患者，在篩查時，吸入支氣管擴張劑后，F(xiàn)EV1/FVC＜0.7 同時FEV1%pred ≤80%且在過去一年中至少有一次需要口服糖皮質激素，抗生素或入院的急性加重。篩查時或篩查前痰中嗜酸性粒細胞計數(shù)為3·0%或以上。劑量100mg 皮下注射，前三劑量4 周1 次，以后8 周1 次，治療期48 周，隨訪8 周。第56 周時COPD中度和重度急性加重的年率benralizumab 組和對照組無明顯區(qū)別，也沒有減輕癥狀或與健康相關的生活質量[11]。與安慰劑相比，在第8 周時benralizumab 組痰中嗜酸性粒細胞百分比較基線有更大的平均百分比下降[安慰劑組降低了11·2%( 均數(shù)差SD 為1·2) 而試驗組降低了97·0%（SD 為1·4）]。試驗組的支氣管擴張劑前后的FEV1 較安慰劑組有所改善，最早出現(xiàn)在第4 周（分析第一個時間點），持續(xù)到最后一次給藥后第80、32 周。56 周時支氣管擴張劑前FEV1 試驗組提高0·13 L (SD 為0·41),而安慰劑組改變-0·06 L (SD 為0·24)，P 值為0.014，支氣管擴張劑后FVE1 試驗組提高0·09L （SD 為0·39），安慰劑組改變了-0·08 (SD 為 0·21）,P值小于0.05[11]。在第56 周時SGRQ，CRQ-SAS 或BODE 得分與基線相比，治療組之間無顯著差異。同時在基線血嗜酸性粒細胞計數(shù)較高的患者中，benralizumab 能顯著降低急性加重的發(fā)生率，并改善FEV1。以3.0% 和10.0% 的基線痰嗜酸性粒細胞截斷值進行的事后療效分析顯示，急性加重期、FEV1、SGRQ-C 的變化與痰嗜酸性粒細胞增多程度呈正相關 ，STEPP 分析顯示，與安慰劑組相比，benralizumab 組在痰中嗜酸性粒細胞水平較高者，患者的FEV1改善更明顯（150個每微升組P 值為0·031，大于200 個每微升組p=0·035)，同時患者發(fā)生急性加重風險較小[11]。

在另一項關于benralizumab 的3 期臨床試驗中，入組者年齡在40-85 歲之間，現(xiàn)在吸煙或有10 年以上吸煙史的中度至重度有呼吸癥狀的COPD 患者，在篩查時，吸入支氣管擴張劑后，F(xiàn)EV1/FVC＜0.7 同時20%≤FEV1%pred ≤80%，且在過去一年中盡管使用兩聯(lián)或三聯(lián)療法，但至少有兩次需要口服糖皮質激素，抗生素或兩者兼之的急性加重，或至少一次導致入院的急性加重。試驗包括NCT02138916（GALATHEA 組）和NCT02155660（TERRANOVA），前者劑量分別為30mg 及 100 mg，后者劑量分別為10mg、30mg 及100 mg, 均皮下注射，前三次劑量每月1 次，以后每兩月1 次。治療期56 周，隨訪4 周。在長達56 周的治療后，在中重度COPD 患者及有中度或重度頻繁發(fā)作史以及血液嗜酸性粒細胞計數(shù)為220 每立方毫米或更高的患者中，與安慰劑組相比，試驗組慢性阻塞性肺病急性加重的年惡化率無顯著降低[29]。GALATHEA組中，研究結果顯示劑量為100mg 組的年惡化率比安慰劑低（RR 為0.83，P 值為0.05），而在TERRANOVA 組中，劑量為10mg 的年惡化率比安慰劑組低（RR 為0.85 P 值為0.06），benralizumab 對年加重率沒有一致的劑量效應[29]。在所有劑量中，試驗組的支氣管擴張劑前的FEV1 和SGRQ 評分均有所改善，同時對照組中兩者亦均有改善，但程度較試驗組低。在兩項試驗中，試驗組和安慰劑組的不良事件類型和發(fā)生頻率相似，最常見的不良事件與慢性阻塞性肺病或呼吸系統(tǒng)疾病有關[29]。在這兩項試驗中，從第4 周到試驗結束，所有的benralizumab 劑量都導致血嗜酸性粒細胞大量耗損，而24 周時，痰嗜酸性粒細胞大量減少，而安慰劑組則無嗜酸性粒細胞減少[29]，而一些關于哮喘患者的研究顯示，benralizumab 治療可在4 周時直接、快速、幾乎完全地消耗血嗜酸性粒細胞[30,31]。

4 結論

針對IL-5 途徑的單克隆抗體治療似乎對嗜酸性慢性阻塞性肺疾病患者有一定療效，兩種藥物與安慰劑不良事件發(fā)生無明顯差異。benralizumab 是一種針對IL-5 受體α 復合鏈的單克隆抗體，可以迅速血液和痰中的嗜酸性粒細胞耗竭，對使用支氣管擴張劑前后的FEV1 和圣喬治呼吸問卷得分有所改善，尤其對具有嗜酸性患者，但并未減少加重慢阻肺患者急性加重的發(fā)生[11,29]。Mepolizumab 則通過與IL-5 結合以此阻止IL-5 與嗜酸性細胞表面的IL-5 受體α 復合物鏈結合，Mepolizumab 可減少具有嗜酸性表型的慢阻肺患者急性加重的發(fā)生風險，同時可延長第一次中度或重度加重的時間[12,28]。兩種單克隆抗體似乎后者更能減少慢阻肺患者急性加重發(fā)生風險。

5 展望

目前針對IL-5 途徑的兩種單克隆抗體對減少慢阻肺患者急性加重發(fā)生的風險效果不顯著，但有一定療效。同時mepolizumab 對具有嗜酸性表型的慢性阻塞性肺疾病更具療效。因兩者的作用靶點及藥代動力學和藥效學不同，可能導致療效存在差異。并且各項臨床研究的干預措施不盡相同，亦是導致結果不同的原因。目前完成臨床試驗較少，需要更多的相關實驗進一步了解此類藥物的療效。目前還缺乏慢性阻塞性肺疾病患者的藥代動力學和藥效學相關研究。針對IL-5 途徑的單克隆抗體對治療慢性阻塞性肺疾病患者的療效還需要開展更多的臨床研究。目前尚在進行臨床試驗有NCT0407533，NCT0413390，NCT04053634，NCT03327701，NCT04098718，前兩者研究mepolizumab 對慢性阻塞性肺疾病患者的影響，后三者研究benralizumab 對慢性阻塞性肺疾病患者的影響。在未來可能會有更多的IL-5 單克隆抗體上市并開展對于COPD 患者治療的相關研究。