王倩，何際寧，鄒玉寶

大動(dòng)脈炎是一種慢性進(jìn)展性非特異性肉芽腫性血管炎，主動(dòng)脈及其主要分支常受累。狹窄、閉塞或擴(kuò)張是血管受累的主要表現(xiàn)，亦有部分血管出現(xiàn)夾層或動(dòng)脈瘤［1］。大動(dòng)脈炎好發(fā)于育齡期女性，亞洲國家多發(fā)，患病率達(dá)（13.2～40.0）/100萬人［2-3］。心力衰竭是大動(dòng)脈炎患者死亡的重要原因，在我國心力衰竭占大動(dòng)脈炎患者死因的1/3［4］。心力衰竭在大動(dòng)脈炎中并不罕見，印度、墨西哥、韓國和中國的患病率分別為 8.0%［5］、10.0%［6］、13.2%［7］和 13.6%［8］。大動(dòng)脈炎進(jìn)展為心力衰竭的機(jī)制主要包括5個(gè)方面：（1）高血壓心臟?。唬?）大動(dòng)脈炎合并心臟瓣膜病變；（3）冠狀動(dòng)脈受累導(dǎo)致的心肌缺血；（4）大動(dòng)脈炎合并心肌損傷；（5）大動(dòng)脈炎合并肺動(dòng)脈高壓（pulmonary hypertension，PH）。本文對(duì)大動(dòng)脈炎合并心力衰竭的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，減少漏診及誤診，盡早治療。

1 大動(dòng)脈炎與高血壓心臟病

高血壓是大動(dòng)脈炎的常見癥狀，常為首發(fā)臨床表現(xiàn)。既往研究中33%～83%的大動(dòng)脈炎患者合并高血壓，約60%的大動(dòng)脈炎患者以高血壓為首要就診原因［9］。大動(dòng)脈炎引起高血壓的原因包括：腎動(dòng)脈狹窄、胸主或腹主動(dòng)脈狹窄，其中腎動(dòng)脈狹窄為其首要原因［10-11］。血壓升高導(dǎo)致心力衰竭的機(jī)制主要是心肌重構(gòu)，一方面，壓力負(fù)荷的增加導(dǎo)致心肌室壁張力持續(xù)升高，引起心肌細(xì)胞肥大和心肌肥厚，長期作用導(dǎo)致舒張功能障礙；另一方面，交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活造成血管收縮、水鈉潴留、心肌細(xì)胞肥大和間質(zhì)組織增生，引起心肌重構(gòu)，導(dǎo)致病情進(jìn)一步加重。高血壓導(dǎo)致的心力衰竭，在超聲心動(dòng)圖中常可見左心室后壁和室間隔增厚，晚期可出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)下降。此類患者如合并鎖骨下動(dòng)脈狹窄或閉塞，雖測(cè)量血壓無明顯升高，但超聲心動(dòng)圖仍可見典型的高血壓心臟病改變，考慮可能與動(dòng)脈狹窄或閉塞影響血壓測(cè)量相關(guān)。

大動(dòng)脈炎患者的高血壓多繼發(fā)于腎動(dòng)脈狹窄，亦有部分患者為主動(dòng)脈狹窄所致。該類患者的特點(diǎn)為血壓難以控制，藥物治療效果不佳?！吨袊髣?dòng)脈炎性腎動(dòng)脈炎（TARA）診治多學(xué)科專家共識(shí)》［12］推薦血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotonin receptor blocker，ARB）、鈣離子通道阻滯劑（calcium channel blockers，CCB）降壓治療，而ACEI禁忌證為雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄。《腎動(dòng)脈狹窄的診斷和處理中國專家共識(shí)》［13］指出ACEI/ARB可以用于單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者，而慎用于單功能腎及雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者。但是血壓控制達(dá)標(biāo)的同時(shí)，有可能造成腎臟灌注不足加重，腎功能惡化，而糖皮質(zhì)激素的水鈉潴留作用也可導(dǎo)致血壓升高和心力衰竭加重。隨著介入技術(shù)的成熟，經(jīng)皮動(dòng)脈球囊擴(kuò)張成形術(shù)及動(dòng)脈支架植入術(shù)作為迅速改善腎臟或主動(dòng)脈血流的手段，在臨床應(yīng)用日益廣泛。筆者所在的研究團(tuán)隊(duì)既往分別報(bào)道了腎動(dòng)脈狹窄和主動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致心力衰竭的兩項(xiàng)研究，對(duì)明確由腎動(dòng)脈狹窄和主動(dòng)脈狹窄引起心力衰竭的患者實(shí)施了介入治療，上述患者均在介入治療后癥狀明顯改善，心力衰竭得以糾正［14-15］?！赌I動(dòng)脈狹窄的診斷和處理中國專家共識(shí)》［13］指出，大動(dòng)脈炎所致腎動(dòng)脈狹窄非活動(dòng)期或炎癥已控制患者首選腎動(dòng)脈球囊擴(kuò)張成形術(shù)，而腎動(dòng)脈支架植入術(shù)是作為球囊擴(kuò)張成形術(shù)未成功的備選方案。腎動(dòng)脈支架植入術(shù)應(yīng)嚴(yán)格把控手術(shù)適應(yīng)證。而外科手術(shù)治療則適用于腎動(dòng)脈長段病變的患者。但外科手術(shù)創(chuàng)傷較大、圍術(shù)期死亡率及并發(fā)癥發(fā)生率較高。常用的外科手術(shù)方法包括腎臟切除術(shù)［16］、動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、血管旁路移植術(shù)、自體腎移植術(shù)，其中以自體腎移植術(shù)最為常用。

2 大動(dòng)脈炎與心臟瓣膜病變

大動(dòng)脈炎合并心臟瓣膜病變較為常見，該類患者具有發(fā)病年齡大、病程長的特點(diǎn)［8，17］，以主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全（aortic valve insufficiency，AVI）最為常見，其他瓣膜亦可受累。國外報(bào)道大動(dòng)脈炎合并AVI的比例為韓國18.1%［7］、土耳其33.2%［18］、墨西哥 40.8%［19］、日本 44.8%［20］。我國文獻(xiàn)報(bào)道大動(dòng)脈炎患者AVI的患病率為24.3%［17］，且50%的患者表現(xiàn)為中至重度AVI。在心臟瓣膜受累的大動(dòng)脈炎患者中22.2%患有心力衰竭［21］。大動(dòng)脈炎導(dǎo)致AVI的機(jī)制為：（1）炎癥侵襲動(dòng)脈管壁全層，T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞啟動(dòng)免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)并釋放細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶，破壞主動(dòng)脈管壁，升主動(dòng)脈炎和動(dòng)脈瘤形成時(shí)產(chǎn)生的環(huán)狀擴(kuò)張和瓣膜小葉分離導(dǎo)致AVI［22-24］；（2）AVI的另一個(gè)原因可能是主動(dòng)脈瓣瓣葉的損傷；（3）遺傳因素可能在AVI中起作用［25］。AVI時(shí)血液經(jīng)關(guān)閉不全的主動(dòng)脈瓣逆流入左心室，導(dǎo)致左心室舒張末期容量負(fù)荷加重，左心室舒張末期容積逐漸增大，舒張末期壓力可正常。由于血液反流，主動(dòng)脈內(nèi)阻力下降，故收縮早期左心室心搏量增加，射血分?jǐn)?shù)正常，臨床上可無癥狀。隨著瓣膜關(guān)閉不全加重，血液反流量進(jìn)一步增大，左心室進(jìn)一步擴(kuò)張，左心室舒張末期容積和壓力明顯增加，收縮壓亦明顯上升，后負(fù)荷增加。長期前、后負(fù)荷增加可導(dǎo)致左心室功能減低，射血分?jǐn)?shù)下降，最終導(dǎo)致心力衰竭。而病情惡化后左心室心排血量降低，冠狀動(dòng)脈灌注壓下降，心肌血供減少，心肌收縮力減弱，同時(shí)由于左心室擴(kuò)張期和收縮期室壁應(yīng)力增加，心肌耗氧量增加，更易發(fā)生心肌缺血，造成疾病惡化。

控制不佳的AVI可導(dǎo)致心力衰竭，甚至死亡［4，26］，重度AVI的治療以控制炎癥和外科手術(shù)為主。但得益于影像學(xué)早期診斷及生物制劑進(jìn)展，使得大動(dòng)脈炎患者手術(shù)的需求下降［27］。然而部分AVI和/或升主動(dòng)脈擴(kuò)張的大動(dòng)脈炎患者仍需要手術(shù)治療，PERERA等［28］報(bào)道，大動(dòng)脈炎患者中9.4%AVI需手術(shù)治療。手術(shù)應(yīng)在炎癥控制后進(jìn)行以減少術(shù)后并發(fā)癥［29］。近期亦有研究表明，在強(qiáng)化抗炎治療和術(shù)后患者隨訪的情況下，對(duì)于危重癥患者，炎癥活動(dòng)并不是手術(shù)或介入治療的禁忌［30-31］。機(jī)械瓣適用于年齡較小、預(yù)期壽命長的患者。生物瓣膜術(shù)后再次發(fā)生AVI或瓣膜功能不全的風(fēng)險(xiǎn)高于機(jī)械瓣膜［32］。對(duì)于計(jì)劃妊娠的女性患者，可選擇生物瓣膜或保留主動(dòng)脈瓣的根部替換術(shù)。多數(shù)學(xué)者建議進(jìn)行Bentall手術(shù)，原因?yàn)锽entall手術(shù)的死亡率和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較低［33-35］。對(duì)于升主動(dòng)脈無明顯擴(kuò)張的患者，Bentall手術(shù)的療效尚缺乏證據(jù)。Bentall手術(shù)降低終點(diǎn)事件的原因可能為：Bentall手術(shù)在術(shù)中移除了炎癥侵蝕的主動(dòng)脈壁和瓣環(huán)組織，降低了血管及瓣環(huán)的炎癥負(fù)荷，減輕了對(duì)受損主動(dòng)脈瓣環(huán)和周圍組織的牽拉［36］。

3 大動(dòng)脈炎與冠狀動(dòng)脈受累

5%～30%的大動(dòng)脈炎患者存在心肌缺血癥狀，而影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)大動(dòng)脈炎患者冠狀動(dòng)脈受累發(fā)生率可達(dá)50%～60%［37-38］，可見大動(dòng)脈炎冠狀動(dòng)脈受累并不少見，且存在無癥狀心肌缺血。研究報(bào)道，大動(dòng)脈炎患者心肌梗死發(fā)生率為15%［6］，少數(shù)患者甚至出現(xiàn)心源性猝死［39-40］。大動(dòng)脈炎患者大多數(shù)為年輕女性，多數(shù)患者既無冠心病的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素，又無典型癥狀，因此可能低估了大動(dòng)脈炎冠狀動(dòng)脈受累的發(fā)生率。大動(dòng)脈炎冠狀動(dòng)脈受累的主要機(jī)制為主動(dòng)脈擴(kuò)張引起冠狀動(dòng)脈開口處閉塞，而高血壓導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化也是一個(gè)重要病因［41］。大動(dòng)脈炎可以累及冠狀動(dòng)脈各部位，隨著疾病進(jìn)展可出現(xiàn)缺血性心肌病、心力衰竭甚至心源性猝死。由于冠狀動(dòng)脈狹窄或閉塞導(dǎo)致的缺血性心肌病，以心臟擴(kuò)大、心律失常及心力衰竭為特征。心肌長期缺血可導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死、凋亡、頓抑或冬眠，心肌細(xì)胞數(shù)量減少、纖維組織增多及病理性心肌重構(gòu)，這是冠狀動(dòng)脈受累的大動(dòng)脈炎患者進(jìn)展為心力衰竭的基礎(chǔ)。

血小板聚集在大動(dòng)脈炎活動(dòng)期增強(qiáng)，這使得血栓風(fēng)險(xiǎn)增加。DE SOUZA等［42］研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林可以減少大動(dòng)脈炎患者急性缺血事件的發(fā)生。故大動(dòng)脈炎患者應(yīng)用抗血小板藥物如阿司匹林可能有益，但對(duì)于動(dòng)脈瘤患者，需慎用，以免造成動(dòng)脈瘤破裂。雖然抗血小板藥物對(duì)改善大動(dòng)脈炎患者的心肌缺血有益［43］，但單純藥物治療對(duì)大動(dòng)脈炎冠狀動(dòng)脈病變效果欠佳，應(yīng)盡早行血運(yùn)重建。因活動(dòng)期動(dòng)脈再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)相應(yīng)增加，故手術(shù)最好于大動(dòng)脈炎非活動(dòng)期進(jìn)行。《2018年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟建議：大血管血管炎的管理（更新版）》推薦，圍術(shù)期積極控制炎癥活動(dòng)有益于維持長期血流通暢［31］。但如心絞痛反復(fù)發(fā)作且藥物難以控制、冠狀動(dòng)脈病變極其嚴(yán)重、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者，即使大動(dòng)脈炎處于活動(dòng)期也應(yīng)盡快手術(shù)，以免危及生命。目前針對(duì)大動(dòng)脈炎冠狀動(dòng)脈受累，特別是左主干受累尚無最佳血運(yùn)重建方案，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)和介入手術(shù)各有利弊。目前也有研究提出，藥物洗脫支架因具有一定的局部抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，可對(duì)抗新生血管平滑肌細(xì)胞，從而減少支架內(nèi)再狹窄風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)冠狀動(dòng)脈受累的大動(dòng)脈炎患者可能有益［44-46］。

4 大動(dòng)脈炎與心肌損傷

大動(dòng)脈炎合并心肌損傷多見于女性，發(fā)病年齡相對(duì)較小。我國報(bào)道大動(dòng)脈炎合并心肌損傷發(fā)病率為26.7%［47］，胸痛和心力衰竭為其主要表現(xiàn)。既往研究顯示，半數(shù)以上的大動(dòng)脈炎患者有心肌炎癥，大動(dòng)脈炎累及心肌患者心力衰竭發(fā)生率更高，是獨(dú)立于高血壓、冠狀動(dòng)脈病變、PH的危險(xiǎn)因素，可直接影響大動(dòng)脈炎患者的預(yù)后［48］。我國華東地區(qū)一項(xiàng)大動(dòng)脈炎隊(duì)列研究報(bào)道，大動(dòng)脈炎心肌損傷表現(xiàn)為心肌擴(kuò)張、肥厚及缺血等改變，超聲心動(dòng)圖和心臟磁共振成像可幫助診斷，心肌內(nèi)膜活檢是診斷大動(dòng)脈炎心肌炎癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”［49］。目前大動(dòng)脈炎出現(xiàn)心肌損傷的機(jī)制尚不明確，大動(dòng)脈炎合并心肌損傷分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷：（1）原發(fā)性損傷指大動(dòng)脈炎對(duì)心肌的直接炎癥作用，目前認(rèn)為侵蝕動(dòng)脈管壁的炎癥同樣可以侵蝕心肌，心肌損傷的病理表現(xiàn)為心肌炎癥，包括細(xì)胞毒性因子介導(dǎo)的炎性反應(yīng)、大量的淋巴細(xì)胞浸潤等，可通過心臟磁共振成像檢查幫助診斷，其靈敏度和特異度已通過心肌活檢得以驗(yàn)證［50］；（2）繼發(fā)性損傷為體循環(huán)高血壓、冠狀動(dòng)脈病變、心臟瓣膜病變和肺血管病變等均可導(dǎo)致心肌損傷。大動(dòng)脈炎心肌損傷并不罕見，患者年齡小，發(fā)病隱匿，心肌損傷與大動(dòng)脈炎活動(dòng)性的指標(biāo)不平行，易在早期出現(xiàn)心力衰竭。如青年人出現(xiàn)心力衰竭癥狀，超聲心動(dòng)圖提示心肌損傷、心功能下降或全心擴(kuò)大者，應(yīng)考慮大動(dòng)脈炎可能，測(cè)量四肢血壓、聽診血管雜音等可為臨床醫(yī)師提供診斷線索。

大動(dòng)脈炎患者心肌損傷有效的治療藥物包括激素及免疫抑制劑，控制炎癥進(jìn)展，同時(shí)也要注意采用強(qiáng)心、利尿等措施改善心功能，緩解患者癥狀。對(duì)于已明確診斷的繼發(fā)性損傷患者，可針對(duì)其病因采取受累血管的血運(yùn)重建或瓣膜手術(shù)等方式進(jìn)行糾正。

5 大動(dòng)脈炎與PH

大動(dòng)脈炎合并PH發(fā)生率為12%～13%，其中右心功能不全患者占2.3%［18］。研究顯示，半數(shù)大動(dòng)脈炎患者存在肺動(dòng)脈受累，可表現(xiàn)為不同程度的PH、肺動(dòng)脈瘤以及肺梗死等［51］。合并PH的大動(dòng)脈炎患者大多數(shù)同時(shí)存在其他血管受累、心臟擴(kuò)大及心臟瓣膜病變，易被誤診為擴(kuò)張型心肌?。?2］，同時(shí)心臟瓣膜病變也可導(dǎo)致繼發(fā)性PH［53］。此類患者臨床無特異性表現(xiàn)，PH持續(xù)進(jìn)展最終將出現(xiàn)心力衰竭。對(duì)于有胸痛、胸悶、氣促、咯血等癥狀的患者，尤其是無基礎(chǔ)疾病的年輕女性患者，需警惕大動(dòng)脈炎合并PH的可能。PH主要影響右心功能，持續(xù)PH可導(dǎo)致右心室擴(kuò)張和肥厚，室間隔擺動(dòng)，室間隔向左心室移動(dòng)，右心室形狀接近球形，左心室受壓縮小變?yōu)樾略滦蔚?。PH的發(fā)展是一個(gè)漸進(jìn)的過程，PH早期，隨著肺動(dòng)脈壓（pulmonary artery pressure，PAP）逐漸升高，肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）也中等程度增大，此時(shí)右心功能維持在一定水平；隨著PAP和PVR進(jìn)一步升高，右心逐漸不能克服增大的阻力，心排血量減少，患者出現(xiàn)癥狀；晚期右心功能進(jìn)一步減退，PAP反而下降，類似于終末期心力衰竭時(shí)血壓難以維持，持續(xù)壓力或容量超負(fù)荷可促使心肌細(xì)胞代償性肥大和纖維化，此時(shí)右心室收縮壓和舒張末期容積均增大，此后逐步發(fā)展為失代償并出現(xiàn)心力衰竭癥狀，PVR和右心房壓也升高，當(dāng)PVR持續(xù)增高時(shí)，心搏出量隨之下降，繼而PAP降低，提示預(yù)后不良。

在大動(dòng)脈炎合并PH治療方面，糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑常應(yīng)用于活動(dòng)期，利尿劑、前列腺素類、內(nèi)皮素受體拮抗劑等可降低容量負(fù)荷、控制右心衰竭、緩解患者癥狀，靶向藥物可降低PH，改善心功能［54］。如果PAP持續(xù)升高，藥物療效欠佳，且為局限性肺動(dòng)脈狹窄，可在大動(dòng)脈炎非活動(dòng)期行介入、手術(shù)治療，但血管成形術(shù)不適用于彌漫性雙肺動(dòng)脈狹窄。若血管成形術(shù)不適用，可考慮行肺移植，但類似報(bào)道少見。

近期，一項(xiàng)規(guī)模最大的大動(dòng)脈炎患者合并心力衰竭的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，大動(dòng)脈炎患者的心力衰竭發(fā)病率與PH和AVI相關(guān)；而冠狀動(dòng)脈受累和AVI與心力衰竭患者的不良事件相關(guān)；積極的介入治療可能對(duì)糾正心力衰竭有益［55］。大動(dòng)脈炎常起病隱匿，部分患者在確診大動(dòng)脈炎時(shí)已出現(xiàn)心力衰竭，因此，在疾病初期即識(shí)別其心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)是十分必要的。復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院團(tuán)隊(duì)報(bào)道了其構(gòu)建的大動(dòng)脈炎患者心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)模型，危險(xiǎn)因素為發(fā)病年齡＞38歲（1分）、血清腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）＞10 ng/L（1分）、主動(dòng)脈瓣受累（2分）、冠狀動(dòng)脈受累（3分）、PH（3分），評(píng)分≥3分時(shí)心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加，該模型的建立有助于臨床醫(yī)生預(yù)判大動(dòng)脈炎患者心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［56］。生物制劑的應(yīng)用有助于大動(dòng)脈炎的炎癥控制，為降低大動(dòng)脈炎復(fù)發(fā)和減少術(shù)后并發(fā)癥提供了令人期待的前景［57］。隨著介入治療的開展，手術(shù)治療率有所下降，但手術(shù)治療仍是大動(dòng)脈炎合并心力衰竭治療的重要部分，評(píng)估大動(dòng)脈炎是否處于活動(dòng)期對(duì)于手術(shù)或介入治療的時(shí)機(jī)選擇至關(guān)重要。

6 小結(jié)

綜上所述，大動(dòng)脈炎合并心力衰竭并不罕見，其發(fā)病隱匿，患者年齡小，病因多樣，心力衰竭程度與大動(dòng)脈炎活動(dòng)性的指標(biāo)不平行，易被漏診、誤診。本文旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)大動(dòng)脈炎合并心力衰竭的認(rèn)識(shí)，以減少漏診和誤診，以期盡早治療，從而盡可能改善患者的預(yù)后。遺憾的是，目前對(duì)大動(dòng)脈炎合并心力衰竭的研究多為回顧性研究及個(gè)案報(bào)道，參考價(jià)值有限，后續(xù)有待前瞻性研究為臨床診治提供更充分的依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：王倩、何際寧進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，并進(jìn)行文獻(xiàn)收集和整理；王倩撰寫論文；鄒玉寶進(jìn)行論文的修訂、負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；王倩、鄒玉寶對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。