段麗芬，劉紅仙，楊昭慶，王惠萍，陳文洋

腓骨肌萎縮癥(Charcot-Marie-Tooth disease,CMT)，又稱遺傳性運(yùn)動感覺神經(jīng)病(hereditary motor and sensory neuropathy,HMSN)，由法國神經(jīng)病學(xué)家Charcot 和Marie以及英國神經(jīng)病學(xué)家Tooth于1886年率先報告。CMT是一組具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性的周圍神經(jīng)單基因遺傳病[1]，其遺傳方式有：常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和X連鎖顯性和隱性遺傳[2,3]，目前發(fā)現(xiàn)80余種致病基因，近1000余個突變可導(dǎo)致該病的發(fā)生，CMT發(fā)病率約為1/2500到1/10000不等。CMT通常于兒童期或青少年期發(fā)病，臨床主要表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性四肢遠(yuǎn)端肌無力和肌萎縮伴隨感覺減退、腱反射消失或減退，伴高弓足和脊柱側(cè)彎等骨骼畸形為特征的周圍神經(jīng)病。CMT目前尚無逆轉(zhuǎn)病程的特異性治療方法，可穿戴矯形鞋聯(lián)合物理治療、外科矯形手術(shù)等對癥治療，手術(shù)外科治療的報道較少?；趯MT的遺傳學(xué)和臨床診治的現(xiàn)狀，本研究對一個MFN2基因確診的CMT家系進(jìn)行臨床特征和矯形手術(shù)治療效果進(jìn)行總結(jié)分析，以期對臨床治療進(jìn)行指導(dǎo)。

1 臨床資料

一個來自云南省曲靖山區(qū)的核心家系，包括先證者及其父親、母親和妹妹(見圖1)。先證者，男，10歲，3歲前里程碑發(fā)育正常，3歲后出現(xiàn)雙足姿勢異常，行走時雙足內(nèi)收、無力，易摔倒，逐漸加重后出現(xiàn)雙足完全內(nèi)翻，雙側(cè)足背外側(cè)著地行走，雙下肢肌肉萎縮，5歲后出現(xiàn)雙手掌肌肉萎縮、姿勢異常(手指屈曲，不能伸直)，寫字困難，無法進(jìn)行精細(xì)動作。個人史：患兒為G1P1，足月順產(chǎn)，出生體重2.5 Kg，出生時有窒息史。既往史：否認(rèn)藥物過敏史，否認(rèn)外傷手術(shù)史；家族史：患兒母親8～9歲逐漸出現(xiàn)行走姿勢異常及四肢肌肉萎縮，之后出現(xiàn)下肢癱瘓，現(xiàn)僅能獨坐，不能站立和行走，四肢纖細(xì)、消瘦，肌容積明顯減少；語言和智力發(fā)育正常。G2P2：女，8歲，4歲后出現(xiàn)與先證者類似癥狀，下肢無力姿勢異常后出現(xiàn)雙足內(nèi)翻，足背外側(cè)行走，肌肉萎縮無力。查體：語言認(rèn)知正常，雙手指屈曲無法伸直，雙下肢馬蹄內(nèi)翻足，足內(nèi)側(cè)可見皮膚皺褶，足外側(cè)皮質(zhì)增厚、胼胝形成，雙側(cè)足底不能著地，雙側(cè)足背外側(cè)著地行走，雙側(cè)跟腱及跖腱膜緊、攣縮，雙足背伸、屈曲、外展、內(nèi)收功能均受限。顱神經(jīng)查體未見異常，四肢肌肉萎縮，肌容積明顯減低，遠(yuǎn)端肌肉萎縮明顯，四肢肌力Ⅳ級，四肢肌張力增高，腹壁反射對稱引出，膝反射未引出，雙側(cè)Babinski征未引出，腦膜刺激征陰性。

圖1 腓骨肌萎縮綜合征患者家系圖譜，箭頭指示先證者

輔助檢查：血生化、銅藍(lán)蛋白、血常規(guī)、血漿氨、血氣、腦脊液常規(guī)和生化、甲狀腺功能、腎上腺功能、TORCH、抗核抗體、微量元素均正常。周圍神經(jīng)傳導(dǎo)功能：四肢多條受檢神經(jīng)運(yùn)動、感覺傳導(dǎo)功能異常，表現(xiàn)為：(1)雙側(cè)脛、腓總、正中、尺神經(jīng)復(fù)合肌肉動作電位(CMAP)均未引出；雙側(cè)股、橈神經(jīng)CMAP波幅降低；(2)各受檢神經(jīng)F波均未引出；(3)各受檢神經(jīng)感覺神經(jīng)動作電位(SNAP)均未引出。神經(jīng)傳導(dǎo)檢測結(jié)果提示有四肢廣泛性周圍神經(jīng)病變，傳導(dǎo)阻滯，軸索病變?yōu)橹骺赡?，遠(yuǎn)端重于近端。雙髖關(guān)節(jié)未見明顯異常。肝膽胰脾腎超聲正常，心臟超聲正常，頭部和腰骶椎MRI正常。基因全外顯子測序結(jié)果：在先證者、母親和妹妹3者M(jìn)FN2 基因發(fā)現(xiàn)c.1090C>T(編碼區(qū)第1090號核苷酸由C變?yōu)門)的雜合核苷酸變異，該變異導(dǎo)致第364號氨基酸由Arg變?yōu)門rp(p.Arg364Trp)，為錯義變異?；純焊赣H基因位點無突變。該變異可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能受到影響，此變異的致病性已經(jīng)有文獻(xiàn)報道。

治療經(jīng)過及結(jié)局：基因結(jié)果未回報前為排外多巴反應(yīng)性肌張力障礙予以小劑量美多芭實驗性口服治療一個月，患兒癥狀無緩解?；蚧貓蟠_診CMT2型后完善術(shù)前評估檢查無明顯禁忌證，給予手術(shù)治療。手術(shù)方式為：雙側(cè)跟腱、趾腱膜松解+馬蹄內(nèi)翻足攣縮關(guān)節(jié)松解牽伸外固定架固定矯形術(shù)。術(shù)中松解跟腱及趾腱膜，手法松解踝足關(guān)節(jié)，復(fù)位距舟關(guān)節(jié)，足踝畸形改善，小腿周圍及踝足周圍連接Ilizarov骨科外固定支架踝關(guān)節(jié)架。通過微創(chuàng)小切口逐步牽伸矯形的方式，使患者足底可以著地正常行走，減緩肌肉萎縮，達(dá)到手術(shù)治療的目的?，F(xiàn)治療8個月，外固定支架已取，目前恢復(fù)情況可，可自行下地行走，無不適癥狀，畸形無反復(fù)(見圖2、圖3)。其母親因發(fā)病時間較長、肢體和軀干畸形嚴(yán)重暫無法進(jìn)行進(jìn)一步手術(shù)干預(yù)(見圖4)。

圖2 先證者手術(shù)前(圖A、B)后(圖C、D)臨床特征和下肢X片

圖3 先證者妹妹手術(shù)前(圖A、B)后(圖C、D)臨床特征和下肢X片

圖4 先證者母親

2 討 論

CMT是一類包括損害周圍神經(jīng)的遺傳性感覺和運(yùn)動神經(jīng)疾病。CMT兒童期或青少年期起病，2/3患兒10歲前發(fā)病，起病隱襲，腓腸神經(jīng)最先受累，肌無力和肌萎縮先出現(xiàn)在肢體遠(yuǎn)端，之后逐漸累及上肢及四肢近端，出現(xiàn)肢體畸形影響四肢的運(yùn)動功能，伴隨感覺減退、腱反射消失或減退，臨床常出現(xiàn)高足弓、跨閾步態(tài)、足下垂、足內(nèi)翻、錘狀趾、鶴腿征、倒置的酒瓶樣畸形、爪型手或猿手、脊柱側(cè)彎等身體嚴(yán)重畸形[4,5]。顱神經(jīng)和括約肌功能不受影響，大部分患者智力正常。病程終生慢性進(jìn)行性加重，多數(shù)患者疾病進(jìn)展緩慢，出現(xiàn)輕至中度功能損害，但不影響預(yù)期壽命，少數(shù)患者病情進(jìn)展迅速出現(xiàn)呼吸肌無力。

CMT可分為：CMT1、CMT2、CMT3、CMT4、CMTDI、CMTRI、CMTX等型，根據(jù)遺傳方式，CMT可表現(xiàn)為常染色體顯性、隱性遺傳以及X-連鎖顯性和隱性遺傳，其中以常染色體顯性遺傳多見。CMT2又包括了CMT2A、CMT2B和CMT2D等[6]。CMT2主要表現(xiàn)為神經(jīng)傳導(dǎo)波幅降低，傳導(dǎo)速度正?；蜉p度減慢，正中神經(jīng)運(yùn)動傳導(dǎo)速度>38 m/s。神經(jīng)活檢為慢性軸索變性和再生，有髓纖維減少，神經(jīng)再生簇形成。CMT2的致病基因有：MFN2、KIF1B、RAB7、LMNA等。MFN2是CMT2A中最主要的致病基因。MFN2是編碼線粒體GTP酶的核基因，對于線粒體的結(jié)構(gòu)完整性、形態(tài)和運(yùn)輸至關(guān)重要[7]。通過影響氧化磷酸化而參與能量代謝[8]。已發(fā)現(xiàn)MFN2的變異約有190多種，多為常染色體顯性遺傳。MFN2基因c.1090C>T位點突變主要臨床癥狀是視神經(jīng)萎縮等[9]。在本研究的核心家系中，3個患者均無視神經(jīng)萎縮表現(xiàn)，兄妹都表現(xiàn)出較早的兒童期發(fā)病，目前已經(jīng)采用足部外科矯形逆轉(zhuǎn)其手足畸形，并配合矯形鞋等維持其肌肉的自主能力[10]。

CMT目前無特異性的治療，大部分患兒診斷明確后僅行物理康復(fù)療法。有學(xué)者認(rèn)為對于CMT病足踝畸形僵硬或復(fù)雜者可聯(lián)合多種術(shù)式分階段矯形治療，或者聯(lián)合應(yīng)用外固定架(如Ilizarov外固定器)逐步矯正畸形[11,12]。Lee等認(rèn)為神經(jīng)肌肉病變造成的足踝畸形多存在肌力不平衡，僅僅采用Ilizarov等外固定架治療雖可矯正畸形，但無法長期維持，所以需行肌力平衡手術(shù)(如肌腱延長或移位手術(shù))或關(guān)節(jié)融合手術(shù)以維持長期效果[13]。應(yīng)用Ilizarov技術(shù)治療多類嚴(yán)重足踝畸形，不僅是畸形矯正滿意，而且最大限度地保留了足的外形與功能，同時降低了皮膚和神經(jīng)血管損傷的風(fēng)險，減少了并發(fā)癥，是一項安全可靠的矯治方法[14]。該患者目前通過手術(shù)進(jìn)行肢體畸形的矯正，手術(shù)治療原則是糾正足部畸形，重建和平衡足踝肌力從而減輕痛苦，改正足的位置，避免接觸和壓瘡，手術(shù)治療以獲得跖行、無痛行走的足部功能為目的，同時矯正骨性畸形、平衡肌力。

本研究基于患者的臨床表型，在一個核心家系中檢測并確診了3例MFN2基因單堿基雜合突變的患者。之前的報道顯示此突變主要是以視神經(jīng)萎縮為主要臨床癥狀，與本研究中報道的四肢畸形不盡相同，也證實了CMT具有明顯的臨床異質(zhì)性。CMT盡管目前尚無逆轉(zhuǎn)病情的特異性治療方法，但外科矯形手術(shù)等對癥支持治療可以改善運(yùn)動功能、提高生活質(zhì)量、增加患兒自信心促進(jìn)身心發(fā)育，其遠(yuǎn)期預(yù)后仍需長期大樣本隨訪研究。