李萌萌，王亞男，仲 瑞，趙 嵌，魯瑩雪，李光健

臨床孤立綜合征(CIS)是指由中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥或脫髓鞘引起的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的首次發(fā)作，持續(xù)時(shí)間至少為24 h[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，10%的CIS患者可表現(xiàn)為單一腦干癥狀，如復(fù)視、面部麻痹、構(gòu)音障礙、共濟(jì)失調(diào)等[2]，而癲癇發(fā)作比較少見。既往實(shí)驗(yàn)研究表明：電或化學(xué)刺激腦干被蓋特別是中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(MRF)可誘發(fā)癲癇發(fā)作[3]。但目前為止有幾例中腦損傷導(dǎo)致癲癇發(fā)作的報(bào)道均局限在腦血管疾病，本文我們報(bào)道1例以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀的中腦CIS。

1 臨床資料

患者，女，17歲，在校大學(xué)生，因“發(fā)作性言語不能、四肢僵硬1 m”于2019年7月18日就診于我院。患者1 m前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)作性舌根發(fā)硬、言語不能，四肢僵硬，維持一個(gè)姿勢(shì)數(shù)秒鐘緩解，運(yùn)動(dòng)和靜止時(shí)均可發(fā)生，發(fā)作時(shí)意識(shí)清楚，每小時(shí)發(fā)作20～30次。既往體健，否認(rèn)相關(guān)疾病家族遺傳史。體格檢查：未見神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征。輔助檢查：入院當(dāng)天頭部MRI平掃+彌散(見圖1A)：中腦近中線兩側(cè)見對(duì)稱性異常信號(hào)。入院后查銅藍(lán)蛋白0.18 g/L(0.2～0.6 g/L)；免疫5項(xiàng)：補(bǔ)體C3 0.63 g/L(0.7～1.4 g/L)；雙眼角膜未見“K-F”環(huán)；肝腎功、血清銅、甲功5項(xiàng)、紅細(xì)胞沉降率、風(fēng)濕3項(xiàng)、抗磷脂綜合征抗體、抗中性粒細(xì)胞抗體篩查+確證、ANA系列、腹部彩超、頭部MRA等均未見異常。腰椎穿刺術(shù)檢查：腦脊液(CSF)呈無色透明、壓力150 mmH2O；常規(guī)及生化：氯 130.9 mmol/L(119～129 mmol/L)，余(-)；血清及CSF中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病自身抗體結(jié)果示：僅于CSF中見到寡克隆帶(OB)；血清及CSF自身免疫性腦炎抗體、副腫瘤綜合征抗體均為陰性。24 h腦電圖(EEG)(見圖2A)：發(fā)作間期額區(qū)-額中線區(qū)見較多棘慢波、尖慢波，前頭部著，有泛化。根據(jù)臨床表現(xiàn)及輔助檢查，考慮診斷為臨床孤立綜合征，局灶性癲癇發(fā)作。予以奧卡西平等對(duì)癥支持治療，發(fā)作次數(shù)較前減少，約10～20次/d。于2019年8月8日復(fù)查頭部MRI平掃+彌散+增強(qiáng)(見圖1B)：中腦近中線兩側(cè)異常信號(hào)與之前比較無明顯變化，后加用激素沖擊治療，應(yīng)用激素第2天時(shí)發(fā)作即明顯減少，第12天(2019-8-20)時(shí)患者已無發(fā)作出院。2.5 m(2019年 11月3日)隨訪時(shí)，患者訴出院后未再發(fā)作。復(fù)查頭部MRI平掃+彌散(見圖1C)：中腦中線旁對(duì)稱性異常信號(hào)，與前片比較未見明顯變化。24 h EEG(見圖2B)：醒睡各期雙側(cè)額區(qū)大量尖波、尖慢波、棘慢波，可泛化至全導(dǎo)。7 m(2020年3月10日)隨訪時(shí)，患者無發(fā)作，復(fù)查頭部MRI平掃+彌散(見圖1D)：左側(cè)海馬體積較對(duì)側(cè)小，顳角擴(kuò)大，中腦異常信號(hào)消失。16 h EEG(見圖2C)：醒睡各期右側(cè)額-顳區(qū)少量中波幅尖化慢波，散在發(fā)放。逐漸減?？拱d癇藥物及激素，9 m隨訪時(shí)停用所有藥物。

圖A～D：分別為2019-7-18、2019-8-8、2019-11-3、2020-3-10頭部MRI；1～3分別為T1WI、T2WI、FLAIR；A1～C3：可見中腦中線旁對(duì)稱性斑片狀稍長(zhǎng)T1、稍長(zhǎng)T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR呈稍高信號(hào)；D1～D3:中腦異常信號(hào)消失

圖A、B：分別為2019-7-22、2019-11-3的EEG，可見額區(qū)大量尖波、尖慢波、棘慢波，可泛化至全導(dǎo)；C：2020-3-10的EEG，可見右側(cè)額-顳區(qū)少量中波幅尖化慢波

2 討 論

該病例為年輕女性，以局灶性癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀，EEG提示局灶性異常放電，有泛化，早期頭部MRI示中腦近中線兩側(cè)異常信號(hào)，CSF中發(fā)現(xiàn)OB。根據(jù)臨床表現(xiàn)及輔助檢查，患者符合CIS診斷，應(yīng)用免疫治療，在7 m隨訪復(fù)查頭部MRI時(shí)中腦異常信號(hào)消失，同期EEG上異常放電也較前明顯減少。由此推測(cè)該患者的癲癇發(fā)作可能源于中腦病變。

CIS是指首次發(fā)作的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變所導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，女性患病率是男性的2.5倍，70%的患者年齡介于20～40歲[4]。國(guó)外在對(duì)大型CIS患者數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行的審查中發(fā)現(xiàn)：21%的患者是視神經(jīng)損害癥狀；46%為脊髓損害表現(xiàn)；10%為單一腦干癥狀；23%為“多灶性”異常[2]。其中，腦干受累時(shí)典型表現(xiàn)為：雙側(cè)核間性眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和凝視誘發(fā)的震顫、外展神經(jīng)麻痹、發(fā)作性癥狀(持續(xù)至少24 h)、多灶性異常(如面部感覺喪失和眩暈)等[4]。癲癇發(fā)作屬于CIS的發(fā)作性癥狀之一，被普遍認(rèn)為是皮質(zhì)病變的表現(xiàn)。但Papathanasiou等人于2010年對(duì)多發(fā)性硬化癥(MS)患者進(jìn)行的關(guān)于誘發(fā)電位的研究顯示：腦干病變可能是MS患者癲癇發(fā)作的原因；而且他們對(duì)與腦干相關(guān)的MRI數(shù)據(jù)的初步研究表明，有癲癇發(fā)作的MS患者中有腦干病變者占50%[5]。CIS和MS均屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，因此，我們推測(cè)腦干損傷也可能導(dǎo)致CIS患者的癲癇發(fā)作。王學(xué)峰等人[6]總結(jié)了癲癇的腦干機(jī)制并得出：腦干中與癲癇的起始和驅(qū)動(dòng)有關(guān)的系統(tǒng)包括腦橋、MRF、黑質(zhì)、黑質(zhì)輸出及其靶區(qū)。既往國(guó)外雖然有幾例因中腦損傷導(dǎo)致癲癇發(fā)作的病例報(bào)道，但局限在腦血管病方面(見表1)[3,7～12]，而關(guān)于中腦損傷導(dǎo)致癲癇發(fā)作的CIS未見報(bào)道。

表1 雙側(cè)丘腦、中腦梗死或出血患者的癲癇發(fā)作

雖然普遍認(rèn)為大腦皮質(zhì)對(duì)癲癇發(fā)作很重要，但是以前的實(shí)驗(yàn)研究表明腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(RF)，特別是MRF，也參與了原發(fā)性癲癇的發(fā)生。腦干RF在癲癇中的作用：(1)中繼作用：起源于皮質(zhì)和邊緣葉的癇性放電可通過多種路徑進(jìn)行擴(kuò)布，但均在腦干會(huì)聚。因?yàn)榍鹉X損傷沒有抑制誘導(dǎo)驚厥的作用，而腦干損傷則可完全抑制癇性放電的傳播，所以推測(cè)MRF可能是會(huì)聚點(diǎn)。MRF的重要功能就是逐步將癇性放電下傳[6]。(2)癇電發(fā)放：在大鼠、兔子和貓中對(duì)MRF施加電刺激會(huì)觸發(fā)全身性強(qiáng)直性癲癇發(fā)作(GTS)；向大鼠單側(cè)MRF注射選擇性γ-氨基丁酸(GABA)受體拮抗劑-荷包牡丹堿或N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)也可誘發(fā)致命的GTS或全身性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作(GTCS)。一項(xiàng)使用腦嵌合體技術(shù)對(duì)患有遺傳性反射性癲癇的雞胚的研究也表明中腦可能是癲癇發(fā)作的重要起源部位之一[13]。該病例中患者以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀，頭部MRI僅在中腦發(fā)現(xiàn)病灶，因此，我們推測(cè)其癲癇發(fā)作源自中腦病變。

既往癲癇研究人員幾乎只專注于神經(jīng)元改變。然而，近年來發(fā)現(xiàn)癲癇可能與非神經(jīng)元改變有關(guān)，膠質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞因子、血管改變和白細(xì)胞運(yùn)輸可能在癲癇活動(dòng)的起始和維持中起關(guān)鍵作用[14]。CIS是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性脫髓鞘性疾病，炎癥機(jī)制可能是其癲癇發(fā)作的原因，有必要對(duì)可降低致癇閾值的過程(如小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和炎癥)進(jìn)行控制。我們的病例間接證實(shí)了上述機(jī)制，該患者在加用激素治療后其發(fā)作明顯緩解，且在后續(xù)激素維持治療及緩慢減停中再無發(fā)作，可見控制非特異性炎癥對(duì)治療CIS的癲癇發(fā)作至關(guān)重要。此外，脫髓鞘纖維導(dǎo)致的異常傳導(dǎo)(異位沖動(dòng)的起源、對(duì)機(jī)械刺激敏感性增加、沖動(dòng)傳導(dǎo)過程的短路及沖動(dòng)的回返傳遞)、腦水腫、神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞的損傷也是導(dǎo)致CIS患者癲癇發(fā)作的可能機(jī)制[15]。

癲癇發(fā)作可能會(huì)誘發(fā)炎癥變化，從而加劇CIS的惡化，因此必須進(jìn)行及時(shí)有效的干預(yù)。原則上，CIS的治療同MS的急性發(fā)作，但是至今尚無癲癇發(fā)作與CIS或MS的治療指南，已經(jīng)報(bào)道了抗癲癇藥及靜脈激素療法的積極作用[14]，我們的病例也證實(shí)了激素聯(lián)合抗癲癇藥物對(duì)于CIS癲癇發(fā)作的控制有效。一些臨床醫(yī)生建議對(duì)存在預(yù)后較差因素的CIS患者可予以β-干擾素或醋酸格拉替雷抑制炎癥反應(yīng)。除了抑制炎癥，神經(jīng)保護(hù)對(duì)于預(yù)防CIS長(zhǎng)期殘疾也很重要，神經(jīng)保護(hù)治療包括鈉離子通道阻滯劑、他汀類藥物、谷氨酸拮抗劑、大麻素等[4]。總之，CIS的治療應(yīng)根據(jù)患者的臨床預(yù)后因素進(jìn)行個(gè)體化治療。

我們首次報(bào)道了因中腦損傷導(dǎo)致癲癇發(fā)作的CIS病例，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)中腦病變?cè)诎d癇發(fā)作中的認(rèn)識(shí)，同時(shí)為以癲癇發(fā)作為表現(xiàn)的CIS或MS的診治提供臨床經(jīng)驗(yàn)。