馬靜麗，王建暉，孟 毅，李彥杰，喬明亮，李鋒森

莫旺綜合征(Morvan syndrome)是一種臨床上較為少見的疾病，該病多與自身免疫方面相關(guān)，最早是由法國人Morvan(1890)所發(fā)現(xiàn)，并對其進行命名。伴有Morvan syndrome的患者血清中可查出(voltage-gated potassium channel,VGKC)復(fù)合物相關(guān)抗體，其中以接觸蛋白相關(guān)蛋白-2(contactin associated protein-like 2,CASPR2)[1]抗體最為常見。之前有報道，該病中存在腰痛及四肢疼痛等伴隨癥狀，經(jīng)激素沖擊療法并輔以托吡酯對癥治療后該癥狀緩解。現(xiàn)將我院收治的1例CASPR2抗體介導(dǎo)的鉀離子通道相關(guān)疾病Morvan syndrome的診治過程報道如下。

1 臨床資料

患者，女，38歲，1 m前無明顯誘因出現(xiàn)腰痛及雙下肢疼痛，呈發(fā)作性，每次發(fā)作前自覺有熱氣自足底上沖至腰骶部，其后出現(xiàn)腰骶部及雙下肢疼痛，有憋脹感，持續(xù)3 h左右緩解，遂至當(dāng)?shù)厥∪嗣襻t(yī)院就診，以“轉(zhuǎn)換性癔癥”為診斷收入院，給予相關(guān)治療，癥狀未見明顯改善；出院后至我院門診就診，給予“卡馬西平、氯硝西泮、黛力新”等藥物及中藥湯劑口服，后自覺未再出現(xiàn)熱氣自足底上沖至腰骶部等癥狀。入院癥見：患者神志清，精神差，持續(xù)性腰骶部及雙下肢酸脹疼痛，行走稍受限，時而自覺下肢肌肉跳動，納食可，睡眠差，入睡困難，每晚3 h左右，二便調(diào)?；颊呒韧?、個人史及家族史無特殊。入院后查體：T：36.2 ℃，R：19次/min，Bp：116/86 mm Hg，P：85次/min；心、肺、腹部未見明顯異常。神志清楚，語言流利，高級智能粗測正常；腦神經(jīng)檢查未見異常；四肢肌力、肌張力正常，腰椎生理曲度存在，腰椎功能活動度：前屈(80°)可誘發(fā)腰部疼痛不適、后伸(30°)、左側(cè)屈(25°)、左后旋(30°)、右側(cè)屈(25°)、右后旋(30°)，腰椎旁肌肉質(zhì)硬增厚，條索樣改變，直腿抬高試驗及加強試驗陰性；“4”字試驗陰性，仰臥挺腹試驗陰性，梨狀肌緊張試驗陰性，髖關(guān)節(jié)過伸過屈試驗陰性，股神經(jīng)牽拉試驗陰性；膝腱反射、跟腱反射減退，共濟運動和感覺系統(tǒng)未見異常，生理反射正常，病理反射未引出，腦膜刺激征陰性。輔助檢查：頭部MRI提示：未見明顯異常。頸胸腰磁共振提示：(1)頸椎退變并C6/7椎間盤輕度突出；(2)C6椎體略變扁，建議動態(tài)觀察；(3)胸、腰椎輕度退行性變；(4)后腰部皮下筋膜炎可能。脊髓血管成像提示：脊髓血管成像未見明顯異常。雙下肢肌電圖提示：雙下肢神經(jīng)肌電圖結(jié)果正常。胸部CT平掃+增強掃描提示：左肺及右下肺少許滲出影,左下肺小索條影；考慮炎性改變；雙側(cè)少量胸腔積液。腦脊液生化：腺苷脫氨酶<1.0 U/L、氯125.6 mmol/L、葡萄糖3.64 mmol/L、乳酸脫氫酶5 U/L，2019年9月2日18：06 腦脊液常規(guī)：顏色:無色;透明度:清晰透明;蛋白定性:陰性;有核細胞總數(shù)<10×106/L。彩超結(jié)果示：彩超提示：二尖瓣、三尖瓣輕度反流；甲狀腺彩超示；甲狀腺左側(cè)葉混合性結(jié)節(jié)；余消化系統(tǒng)彩超、婦科彩超未見異常?；颊吒蚊篙p度增高(ALT：95.2；AST：49.5)，余血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)、血脂、血糖、腎功能、電解質(zhì)、微量元素、甲狀腺功能、激素6項、傳染病篩查、血沉等檢查結(jié)果未見明顯異常。

2 治療及轉(zhuǎn)歸

西醫(yī)治療上以營養(yǎng)神經(jīng)、止痛及其它對癥支持治療為主?；颊咛弁疵黠@，給予地佐辛注射液止痛，口服加巴噴丁膠囊、普瑞巴林膠囊改善神經(jīng)疼痛，效果欠佳，請心理科醫(yī)師會診，考慮焦慮抑郁狀態(tài)，給予米氮平片及氯硝西泮片調(diào)節(jié)情緒，癥狀未見明顯緩解。重新審查診療思路，定位：周圍神經(jīng)(腰骶部及雙下肢酸脹疼痛)、中樞神經(jīng)(眠差，入睡困難)、肌肉(下肢肌肉跳動)；定性：根據(jù)“Midnights”原則：考慮為M-metablism代謝性、I-inflammation炎癥、N-neoplasm腫瘤、I-infection感染等可能性大，遂行自身免疫性腦炎及副腫瘤綜合征相關(guān)抗體檢查。結(jié)果提示：CASPR2抗體強陽性，平均每200倍視野可見(205±9)個陽性細胞(見圖1)。副腫瘤綜合征抗體：抗神經(jīng)元抗體免疫印跡法結(jié)果報告提示陰性(見圖2)?？紤]為CASPR2抗體介導(dǎo)的鉀離子通道相關(guān)疾病Morvan syndrome，診斷明確后，給予糖皮質(zhì)激素沖擊治療，方法為：甲潑尼龍1000 mg/d，連續(xù)靜脈滴注3 d，然后改為500 mg/d，靜脈滴注3 d。經(jīng)治療1 w后癥狀逐漸改善，激素逐漸減量，60 mg時改為口服醋酸潑尼松；之后每2 w減5 mg。治療后出院情況：患者訴腰骶部酸脹疼痛較前明顯減輕，雙下肢酸脹疼痛好轉(zhuǎn)，未訴雙膝關(guān)節(jié)附近酸脹疼痛，未訴雙下肢無處安放，他人攙扶下可行走，雙下肢無力較前改善，未訴下肢肌肉跳動，納食可，睡眠較前改善，容易入眠，小便尚可，大便正常。出院當(dāng)天復(fù)查：血清自身免疫相關(guān)性腦炎抗體檢查結(jié)果：CASPR2抗體強陽性，平均每200倍視野可見(123±6)個陽性細胞(見圖3)。2 m后隨訪：此時醋酸潑尼松減為10 mg口服，患者訴腰骶部及雙下肢酸脹疼痛未再出現(xiàn)，睡眠正常，基本可達到7 h左右，復(fù)查血清自身免疫相關(guān)性腦炎抗體檢查結(jié)果：CASPR2抗體強陽性，平均每200倍視野可見(25±5)個陽性細胞(見圖4)。囑患者定期復(fù)查，繼續(xù)隨訪。

圖1 血清自身免疫相關(guān)性腦炎抗體(2019.09.02)

圖2 副腫瘤綜合征相關(guān)抗體

圖3 出院當(dāng)天復(fù)查血清自身免疫相關(guān)性腦炎抗體(2019.09.20)

圖4 出院2 m后隨訪血清自身免疫相關(guān)性腦炎抗體(2019.11.22)

3 討 論

隨著臨床醫(yī)學(xué)的進步與發(fā)展，神經(jīng)元表面抗體綜合征(neuronal surface antibody associatedsyndromes，NSAS)[2]逐漸被臨床醫(yī)生所關(guān)注，并被收集報道，其中以CASPR2抗體介導(dǎo)的鉀離子通道相關(guān)疾病Morvan syndrome的報道相對較少。Morvan syndrome的特征性表現(xiàn)主要是周圍神經(jīng)過度興奮、自主神經(jīng)功能障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀，并伴有電壓門控鉀通道(voltage-gated potassium channel,VGKC)抗體陽性[3]。VGKC抗體包括抗接觸蛋白關(guān)聯(lián)蛋白樣蛋白2(contactin-associatedprotein-like 2，CASPR2)抗體、抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1(leucine-rich glioma inactivated-1，LGI-1)抗體及一些未加命名的抗體[4]，肌肉和神經(jīng)系統(tǒng)可檢測出大量的VGKC抗體，該抗體主要參與介導(dǎo)鉀離子跨膜轉(zhuǎn)運，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性密不可分。一般來說，Morvan syndrome患者大多在血清中具有VGKC抗體而在腦脊液中未曾報告，并且以抗CASPR2抗體更多見[5]，CASPR2是一種VGKC亞基相關(guān)膜蛋白，包含多個結(jié)構(gòu)域組成的細胞外序列，對髓鞘郎飛結(jié)處VGKC亞基Kv1.1和Kv1.2通道共定位具有重要作用[6]，CASPR2抗體陽性，可導(dǎo)致邊緣性腦炎(LE)、Morvan syndrome、ISSAC綜合征等[7]。Morvan syndrome的特征性臨床癥狀主要表現(xiàn)為以下4個方面[8]：(1)肌纖維抽搐或神經(jīng)性肌強直；(2)植物神經(jīng)癥狀；(3)睡眠異常；(4)有生動幻覺且癥狀波動的腦病。診斷時應(yīng)與Isaacs綜合征和邊緣葉腦炎相鑒別[8～10]。Isaacs綜合征主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)過度興奮，一般來說，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)；而邊緣葉腦炎多以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損為表現(xiàn)，頭部MRI檢查可見邊緣系統(tǒng)病變，Morvan syndrome患者則同時存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，值得關(guān)注的是，大多數(shù)患者的頭部核磁共振檢查結(jié)果卻表現(xiàn)為正常[11]，這也是誤導(dǎo)臨床醫(yī)生診療思路的問題，治療方面，查閱文獻發(fā)現(xiàn)，免疫抑制治療對抗Caspr2抗體介導(dǎo)的鉀離子通道相關(guān)疾病療效顯著，最常用的一線免疫療法是激素、免疫球蛋白和血漿交換或上述的聯(lián)合治療[4]。

該病男性好發(fā)，男女比例為13∶1，平均報告年齡是52 y[11]，可合并胸腺瘤或其他部位腫瘤。在Morvan syndrome這類患者中，部分可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為睡眠異常或精神行為障礙[12,13]，患者周圍神經(jīng)系統(tǒng)癥狀通常是其早期且較為特征性的臨床表現(xiàn)，以肌顫搐和肌束顫動為主，可觸及一群或一塊肌肉在靜止狀態(tài)下發(fā)生短暫而不自主的收縮，多數(shù)情況下，甚至肉眼可見，肌電圖可表現(xiàn)為肌肉在放松的狀態(tài)下出現(xiàn)自發(fā)、持續(xù)、快速的二聯(lián)、三聯(lián)或多聯(lián)的運動單位放電活動，肌顫電位和纖顫電位也很常見，但也有肌電圖正常的報道，考慮為可能為發(fā)病早期還未累及肌肉或肌肉損傷還不嚴重，肌電圖還未反映出肌肉損傷，提示肌電圖正常的患者不能完全排外Morvan syndrome[14]。查閱文獻發(fā)現(xiàn)，梅奧診所收集的316例抗VGKC抗體陽性的患者的臨床資料，159例(50.32%)表現(xiàn)為疼痛，其中單有疼痛的患者占28.30%(45/159)、疼痛伴隨神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀占71.70%(114/159)；發(fā)病特點來說，這種疼痛多呈亞急性發(fā)病，并且主要表現(xiàn)為神經(jīng)病理性疼痛，少數(shù)類似于纖維肌痛綜合征(5.66%，9/159)和心理因素(13.21%，21/159)[15]，在抗CASPR2抗體陽性的患者中，最常見的臨床表現(xiàn)是疼痛，然而，這種癥狀容易被誤診和忽視，因此應(yīng)重視疼痛與Morvan syndrome之間的相關(guān)性，尤其是對于疼痛長期持續(xù)且療效差的患者[1]。目前診斷Morvan syndrome主要依據(jù)患者臨床癥狀及體征，配合血、腦脊液抗神經(jīng)元表面抗體檢測及頭部核磁共振、肌電圖等輔助檢查最終確診[16]。

朱秀杰[17]報道的1例被誤診的莫旺綜合征為男性，且腰椎MRI提示腰4～5椎間盤變形并往后膨出，因此腰痛的原因并不明確，由于后續(xù)腦脊液復(fù)查被拒，診斷及治療方面具有個體性。本例患者不僅為少見的年輕女性，Morvan syndrome的核心癥狀也較少，而且患者頭部MRI、肌電圖、胸部CT等均無明顯異常，所以容易誤診，但其腰椎MRI提示并無明顯特殊病變支持其腰痛及雙下肢疼痛癥狀，根據(jù)癥狀及相關(guān)抗體檢查，排除其他可能性疾病后仍可診斷。本例患者患病初期發(fā)病時自覺有熱氣自足底上沖至腰骶部，考慮為自主神經(jīng)功能障礙，并有眠差，入睡困難，每晚睡眠時間約3 h左右、腰骶部及雙下肢酸脹疼痛、下肢肌肉跳動等中樞神經(jīng)及周圍神經(jīng)病變表現(xiàn)，且存在血清抗CASPR2抗體陽性，最終確診為此病。從治療方面來看，臨床上常用的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、催眠及抗抑郁藥物等僅為Morvan syndrome的對癥支持治療，研究發(fā)現(xiàn)最根本的是給予激素或免疫抑制劑等清除體內(nèi)相關(guān)的自身免疫性抗體[18]。本例患者治療上曾先后給予氯硝西泮片、加巴噴丁膠囊、普瑞巴林膠囊、米氮平片、度洛西汀腸溶片等療效欠佳，使用糖皮質(zhì)激素沖擊治療后癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)。

由于Morvan syndrome是一種極為罕見的免疫相關(guān)性疾病，如若癥狀不典型，更易被漏診或誤診,通過報道這個案例，我們想強調(diào)對于臨床癥狀不典型，如存在腰部及四肢持續(xù)性疼痛癥狀常規(guī)檢查無法明確病因、失眠且療效差，一般輔助檢查未發(fā)現(xiàn)異常，我們需拓展思路，考慮此病，早做診斷，盡早使用免疫調(diào)節(jié)治療，提高臨床療效，縮短病程，減輕患者經(jīng)濟及精神負擔(dān)，改善患者生活質(zhì)量。