趙朋濤 李佳程 閆曉冬 劉 鑫 李向東

1.河北北方學院研究生院，張家口，075000，中國

2.河北北方學院第一附屬醫(yī)院，張家口，075000，中國

糖尿病作為一種嚴重的代謝性疾病，在我國其患病率由1980 年的0.67%增長至2013 年的10.9%［1］。2020 年全球糖尿病患病率估計為9.3%（4.63 億）［2］，而且患病率有逐年上升趨勢，同時伴隨著嚴重的心腦血管、腎臟的病變等并發(fā)癥，嚴重威脅到人類健康。人體每天腎臟濾過約180 L 血漿，在正常葡萄糖耐量（normal glucose tolerance，NGT）個體中，腎臟每天將180 克葡萄糖通過腎小球從原尿中濾過，血糖濃度為100 mg·dL-1［3］。一般情況下，葡萄糖不會在尿液中被檢測到，當超過腎糖閾，多余的葡萄糖就會隨尿液排出，我們稱之為糖尿，而糖尿病患者顯著特征是尿液中出現大量葡萄糖。非選擇性鈉-葡萄糖共同轉運體（sodium glucose cotransporter，SGLT）在1835 年從蘋果樹根中被發(fā)現［4-5］，科研工作者發(fā)現鈉-葡萄糖共同轉運體對介導腎小管上皮細胞對葡萄糖的重吸收有重要作用。鈉-葡萄糖共同轉運體是一種通道蛋白，利用細胞內外鈉離子濃度的梯度將葡萄糖與鈉離子主動轉運至細胞內［6］。SGLT2 抑制劑是一類新型的抗高血糖藥物，其作為二線降糖藥物，表現出不同于傳統(tǒng)胰島素改善機體血糖水平的能力，其主要作用于腎近端小管（S1 段）。原始尿液中的大部分葡萄糖被SGLT2 蛋白介導而完全重吸收［7］。SGLT2 抑制劑可阻止葡萄糖在近端小管的重吸收，促進葡萄糖的排泄，顯著降低血糖水平，其不僅在改善高血糖癥以及緩解糖尿病引起的相關并發(fā)癥有重要作用外，臨床工作者還發(fā)現SGLT2 抑制劑對心腦血管、腎臟等潛在的保護效果。國內外研究主要集中于SGLT2 抑制劑，目前國內已上市的有達格列凈、卡格列凈以及恩格列凈 3 種 SGLT2 抑制劑［8］。SGLT2 抑制劑作為一種降糖藥物被引入視野，其作用機制徹底改變了目前降糖藥物的研究思路及臨床治療方法，隨著SGLT2 抑制劑臨床應用深入，其副作用也顯而易見。本文就SGLT2 抑制劑的最新研究進展及相關作用機制作一綜述，為其后續(xù)研究提供一定參考意見。

1 SGLT2 抑制劑的降糖作用機制

2018 年新版的美國和歐洲糖尿病治療指南將SGLT2 抑制劑列于治療2 型糖尿病的二線用藥。Pratley Richard 等［9］在2 型糖尿病中研究中心認為，胰島素分泌率、β細胞葡萄糖敏感性與體內葡萄糖的失衡是糖尿病的發(fā)病基礎，其中腎臟在機體糖代謝方面起著關鍵作用，體液中未被利用的葡萄糖在經由腎小球時被濾過，而葡萄糖重吸收需借助于腎小管細胞膜上的葡萄糖轉運蛋白。SGLT2 是葡萄糖轉運的關鍵蛋白，其普遍存在于腎近端小管S1 段，具有高轉運能力，能夠促使90%左右的原尿葡萄糖被重新吸收。SGLT2抑制劑不僅通過抑制葡萄糖的重吸收，使葡萄糖通過尿液排泄，同時也伴有滲透性利尿效果［10］。Nespoux Josselin 等［11］在基因敲除SGLT2 小鼠的研究中，發(fā)現尿葡萄糖排泄相對基線水平排泄更大，也證實了SGLT2對腎臟葡萄糖重吸收的顯著作用。但國內研究報道SGLT2 抑制劑對腎臟濾過的葡萄糖率只有50%～60%，猜測可能與SGLT1 未被抑制而對遠端小管中的葡萄糖重吸收造成的。Ghezzi Chiara 在SGLT2 基因敲除小鼠中發(fā)現SGLT1 補償和重吸收了高達35%的過濾葡萄糖負荷［12］。同時，也有研究表明SGLT2 抑制劑能不同程度的降低2 型糖尿病病人的糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c），SGLT2 抑制劑可使HbA1c降低0.6%～0.8%（6～8 mmol·mol-1）［7］，而不增加低血糖風險。HbA1c 的變化與所有治療方法中β細胞葡萄糖敏感性的改善之間存在著強烈和顯著的相關性［9］。隨著血糖水平的降低，有效的減少胰腺β細胞胰島素的分泌量，明顯改善胰腺β細胞敏感性，對于糖尿病期胰腺的超負荷工作有明顯緩解作用［9］。

2 SGLT2 抑制劑在改善心臟疾病中的作用

糖尿病是心臟血管病變的重要危險因素，其主要致病機制包括能量代謝失衡、炎性因子的釋放、氧自由基增加應激反應的發(fā)生、心肌纖維化以及電解質紊亂等方面引起心臟疾?。?3］，其中缺血缺氧是心血管疾病的發(fā)病基礎。最近科學研究認為，線粒體功能結構的改變是心臟疾病的發(fā)生潛在機制，線粒體處于不斷的分裂和融合的平衡中，起融合作用的視神經萎縮蛋白1（optic atrophy，OPA1）和線粒體分裂蛋白1（fission，Fis1）比例的失衡是導致線粒體加速有絲分裂［14-15］，最終導致線粒體自噬的發(fā)生。線粒體也是氧自由基（reactive oxygen species，ROS）產生和釋放的主要細胞器，ROS 是介導細胞膜氧化的關鍵因素，同時線粒體功能失調是導致大量Ca2+蓄積的重要因素，Ca2+的超載是加劇細胞凋亡的一個關鍵誘因。SGLT2 抑制劑對維持線粒體膜的穩(wěn)定性有重要作用，保證了線粒體的分裂和融合處于相對平衡來應對外界環(huán)境的改變［15］。最新研究發(fā)現，SGLT2 抑制劑對心肌缺血/再灌注損傷有潛在的保護作用，其作用機制可能與SGLT2 抑制劑上調了融合蛋白OPA1 量有關，OPA1 對于抑制線粒體分裂，保持線粒體結構功能完整有重要意義［16］。臨床研究證實SGLT2 抑制劑可以降低心血管（cardiovascular，CV）事件的發(fā)生，尤其是2 型糖尿病并發(fā)的心血管事件。SGLT2 抑制劑不僅對于糖尿病引起的心血管病變有改善作用，對于不伴糖尿病的心血管意外也有單獨保護作用。Lu Qing-guo 等通過心肌細胞離體實驗，使用IonOptix SoftEdgeMyoCam 系統(tǒng)［17］發(fā)現恩格列凈可以在缺氧和復氧條件下觸發(fā)心臟AMP 依賴的蛋白激酶（adenosine 5′-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK）信號通路并減弱線粒體超氧化物ROS 的產生。恩格列凈不僅可顯著改善缺氧條件下的心肌收縮力，并且增強離體心臟灌注系統(tǒng)缺血后恢復能力。通過體內心肌梗塞的測量結果表明，恩格列凈治療在縮小由缺血/再灌注損傷引起的心肌梗塞范圍有重要意義，其與降血糖作用無關。Eric J Velazquez等［18］在研究糖尿病和心臟血管疾病患者服用恩格列凈的主要不良CV 事件（心血管病變所致的死亡、心肌梗塞和缺血所致中風的合并終點）及心血管死亡、總體死亡、心力衰竭住院和腎臟疾病進展情況與安慰劑患者相比，服用恩格列凈的患者因心臟血管病變死亡或出現心力衰竭而就醫(yī)的總終點減少19.4%［19］。李兆［20］等在心室重構的相關性研究中認為SGLT2 抑制劑可延緩心臟功能惡化并減少心力衰竭患者臨床終點事件的發(fā)生。文獻分析揭示了許多可能的心臟保護機制，SGLT2 抑制劑可通過利尿作用有效降低血壓，減輕心臟負荷；增加酮體的產生，改變心、腦、腎等重要臟器供能方式，有效改善葡萄糖毒性；降低心肌細胞心力衰竭Na-H 交換器中上調的活性，恢復心肌細胞線粒體鈣處理等。此外，一些SGLT2 抑制劑也表現出SGLT1 抑制作用，并減輕缺血心肌氧化應激反應。有研究發(fā)現使用恩格列凈和卡格列凈的CV 事件風險顯著減少［21］，可見SGLT2 抑制劑對于心臟疾病的損傷有明顯的改善作用。

3 SGLT2 抑制劑改善腦灌注不足中的作用

缺血缺氧性腦卒中是臨床常見的高死亡率和致殘率的疾病。血糖、血壓、血脂異常升高是腦血管病變的主要原因，血管粥樣斑塊的逐漸形成、血管硬化是腦血管堵塞的病理生理基礎，而缺血缺氧是直接導致腦神經細胞死亡的關鍵因素。相關研究發(fā)現在腦梗患者中，有40%伴有高血糖癥，而事先未診斷為糖尿病［22］。隨著新藥和新治療方法的引入，臨床科研工作者發(fā)現SGLT2 抑制劑在治療腦梗再通患者中有潛在的腦血管保護作用。Entesar Amin 等［23］在誘發(fā)小鼠高血糖癥和全腦缺血再灌注損傷模型基礎上，使用恩格列凈與格列齊特共同干預，發(fā)現恩格列凈可有效降低血糖和葡萄糖毒性，而不依賴于胰島素，通過抗氧化-炎癥-凋亡途徑減輕腦缺血/再灌注損傷改變，與格列齊特相比，恩格列凈有明顯優(yōu)勢，但作者并未對血糖水平與氧化-炎癥-凋亡間是否存在聯系而論證。Rania G 等［24］通過SGLT2 抑制劑干擾大鼠腦缺血/再灌注損傷模型，發(fā)現SGLT2 抑制劑治療后梗死面積顯著縮小，并以劑量依賴性增強神經行為能力，同時抑制了caspase-3蛋白的表達［25］，從分子水平探索了缺氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）調控下游血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）蛋白表達，使VEGF 蛋白上調，起到自我保護作用［26］，證明SGLT2 抑制劑是通過HIF-1α/VEGF 級聯反應減輕腦缺血/再灌注損傷而導致的腦神細胞死亡的。

4 SGLT2 抑制劑在改善腎損傷中的作用

糖尿病引起的腎臟損傷是導致終末期腎臟疾病的一個主要因素［27］。正常情況下，葡萄糖無法在尿中被監(jiān)測到，近端小管中（S1 段）SGLT2 受體介導吸收了原尿中90%的濾過葡萄糖。近端小管（S2/S3）SGLT1受體并負責將剩余的10%左右的葡萄糖。研究發(fā)現SGLT2 主要表達于腎臟，而SGLT1 在各種組織中被檢測到，包括腎臟、腸道、心臟和肺［3］。在糖尿病病理情況下，腎臟傳入小動脈擴張，進入腎小球的血流增加，導致腎小球內壓力升高，這些變化導致腎小球炎癥和氧化應激的加劇。細胞基質膜（extracellular matrix，ECM）的異常增生，在腎小球硬化的發(fā)展中起著關鍵作用。隨著SGLT2 抑制劑的出現，應用于臨床2 型糖尿病，研究者發(fā)現除了降血糖外SGLT2 抑制劑有潛在的獨立腎臟保護作用［28-29］。但在目前SGLT2 抑制劑的腎保護作用的機制尚未完全清晰。有相關研究認為SGLT2抑制劑可能通過降低尿酸（uric acid，UA）發(fā)揮對腎功能的有益作用［30-31］。SGLT2 抑制劑還可以有效改善血脂異常［32］。鐘司宇［33］等認為SGLT2 抑制劑能有效提高腎臟高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）的表達，降低低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）和減少磷酸甘油三酯（triglyceride，TG）表達，其中HDL 是抑制腎臟血管硬化的重要因素［34］。Vadim V Klimontov［35］等以嚴重肥胖和高血糖db/db 小鼠為模型證實恩格列凈可減輕足細胞病變，這些效應伴隨著減輕腎肥大和腎細胞中轉化生長因子β超家族蛋白的表達和蛋白尿的減少。這些可能的保護機制均與SGLT2 抑制劑有一定的聯系，可見SGLT2 抑制劑對于腎臟有潛在的保護作用，有相關研究認為SGLT2 抑制劑在器官移植中對移植物有潛在的保護作用，但作用機制是否與線粒體調控存在聯系有待進一步明確。

5 SGLT2 抑制劑的抗腫瘤作用

隨著SGLT2 抑制劑研究的深入，其中最新發(fā)現其在抗腫瘤方面的作用。SGLT2 抑制劑可增加機體酮體的產生，酮體作為一種能源可以有效地被重要器官如心、腦肝腎等利用而不被腫瘤細胞攝取，其是否是抗腫瘤的一種機制有待進一步研究。Xie Zi-peng［36］等在裸鼠體內及體外實驗中觀察發(fā)現恩格列凈通過激活AMPK/FOXA1 信號通路來調節(jié)音猬信號因子（sonic hedgehog，SHH）下調，而SHH 下調表達抑制子宮頸癌細胞的轉移并誘導癌細胞凋亡，從分子機制中發(fā)現SGLT2 抑制劑的抑癌作用。Shiho Komatsu 等［37］在siRNA 敲除SGLT2 的小鼠中，發(fā)現通過缺失SGLT2 的葡萄糖敏感性和恩格列凈敏感性電流密度顯著降低，同時證實了SGLT2 抑制劑通過誘導MCF-7（MCF-7 為高度雌激素敏感性乳腺癌細胞系）導致細胞膜超極化，大大增加了癌細胞線粒體膜的不穩(wěn)定性，不健康的線粒體預示著細胞通過壞死或凋亡而死亡。但有臨床研究發(fā)現SGLT2 抑制劑治療者的總癌癥發(fā)病率為1.78%，及系統(tǒng)回顧和Meta 分析表明，SGLT2 抑制劑并沒有降低或增加癌癥［38］的風險。也有文獻分析指出短期研究SGLT2 抑制劑與總體癌癥風險增加沒有顯著相關性［39］?？梢奡GLT2 抑制劑對于癌細胞的分子作用機制正在逐漸被發(fā)現，但對于增加癌患病人的長期存活率仍有待觀察。

6 SGLT2 抑制劑副作用或不良反應

盡管SGLT2 抑制劑的器官保護作用被逐漸發(fā)現，但其副作用也不容忽視，酮癥酸中毒是糖尿病嚴重并發(fā)癥，其起病急，嚴重危及患者生命。國內外研究發(fā)現SGLT2 抑制劑卡格列凈、達格列凈和恩格列凈可導致血糖酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）［40］。臨床治療中發(fā)現酮癥酸中毒者多為急性的高血糖癥，胰腺功能急劇惡化，大量酮體堆積，出現酮癥昏迷［41］。但也有報道正常血糖酮癥酸中毒（euglycemic diabetic ketoacidosis，euDKA）患者血糖正?；騼H輕度升高，由于缺少高血糖這一顯著臨床特征而容易被漏診、誤診或延誤診斷［42］。Rebecca J Vitale 等［43］報道了5 例應用SGLT2 抑制劑治療糖尿病伴有嚴重急性呼吸綜合灌裝病毒2（SARS-COV-2）感染者，在正常血糖下導致euDKA，因此推斷在SARS-COV-2 感染時，SGLT2 抑制劑可能會導致正常血糖euDKA。

此外，生殖、泌尿系統(tǒng)感染是SGLT2 抑制劑的常見并發(fā)癥，推斷可能與SGLT2 被抑制，尿液中存在大量血糖，增加了泌尿生殖道發(fā)生細菌、霉菌感染的風險［27］。國內臨床研究數據顯示，生殖道感染的發(fā)生率為 4.8%～5.7%，經常規(guī)抗炎治療可控［44］。另外國內研究SGLT2 存在截肢風險［8］，但并未就其深入。

7 展望

糖尿病作為一種嚴重的代謝性疾病，其心腦血管、腎臟等器官的并發(fā)癥嚴重威脅到人類健康，隨著SGLT2 抑制劑的發(fā)現，其獨特的降糖機制而被廣泛關注，SGLT2 抑制劑不僅在2 型糖尿病有其高效性和安全性，并且對心、腦、肝腎等器官有降糖外的潛在保護作用。SGLT2 抑制劑大大降低了CV 意外的發(fā)生，有效地改善了腦缺氧改變所致的損傷，延緩腎臟衰竭，同時在控制腫瘤方面有著重要意義。目前通過研究發(fā)現，SGLT2 抑制劑的作用進一步的擴展，除上述作用外，在降尿酸、減重、治療睡眠呼吸暫停等領域的作用正在被逐步探索，同時SGLT2 抑制劑的副作用是我們不能回避的重要問題。我們相信隨著科技的發(fā)展，科研工作者對SGLT2 抑制劑作用發(fā)掘更加深入，為臨床工作者提供更有利的證據，同時為廣大患者解決更加實際的問題。