黃玲，陳燦

（1.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科研究生，廣東 湛江 524000；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，廣東 湛江524000）

0 引言

維持心房顫動(dòng)患者靜息心率＜80 次/分可有效改善患者生活質(zhì)量并降低房顫的發(fā)病率。與節(jié)律控制相比，房顫心室率控制藥物不良反應(yīng)少，再入院率低，死亡率無(wú)顯著差異[1]。靜息心率的加快與冠心病、心力衰竭、心肌梗死等心血管事件死亡率呈正相關(guān)，故控制靜息心率已成為心血管疾病和心衰治療的重要靶點(diǎn)。目前臨床上常用的控制心室率的藥物包括β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和地高辛[2]，這些藥物可出現(xiàn)抑制心肌收縮力和降低血壓等不良影響，或存在禁忌癥，使其在臨床的應(yīng)用受到很大限制。根據(jù)《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]，NYHA 心功能II～I(xiàn)V 級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤35%的竇性心率慢性心衰患者，在使用β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑后，心率仍≥70 次/分時(shí)推薦使用伊伐布雷定。伊伐布雷定是一種竇房結(jié)If 電流的特異性抑制劑，可在不改變心肌收縮力的情況下降低心率,減少心臟做功，是慢性心衰、穩(wěn)定型心絞痛等心血管疾病的重要治療藥物[4]。但其作為離子通道抑制劑，可以抑制由肺靜脈和左心房If 電流活動(dòng)增強(qiáng)引起的電活動(dòng)增強(qiáng)，可能對(duì)預(yù)防房顫具有潛在獲益[5]。

通過(guò)對(duì)房顫?rùn)C(jī)制的不斷研究，發(fā)現(xiàn)肺靜脈和左心房?jī)?nèi)的If 電流在房顫的產(chǎn)生和維持中起重要作用[6]。If 電流是一種自動(dòng)去極化的鈉鉀混合電流，其分子基礎(chǔ)是由四個(gè)基因家族(hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels，HCN1-4）編碼的超極化激活的環(huán)核苷酸門(mén)控陽(yáng)離子通道（HCN 通道）[7]，在各種病理因素的刺激下，心肌中HCN 通道表達(dá)異常或結(jié)構(gòu)異常，引起心肌局部細(xì)胞自發(fā)電活動(dòng)增強(qiáng)，有利于異位節(jié)律的產(chǎn)生。既往研究認(rèn)為If 只存在于竇房結(jié)中表達(dá)，隨著對(duì)房顫?rùn)C(jī)制的研究不斷深入，在心臟其他組織中也有表達(dá)，Zorn-Pauly 等[8]通過(guò)全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)，發(fā)現(xiàn)心房?jī)?nèi)也存在If，If 電流的分布密度高可使局部細(xì)胞轉(zhuǎn)換為有起搏器活動(dòng)的細(xì)胞，自律性提高，增加發(fā)生房性心律失常的可能性。Chen 等[9]發(fā)現(xiàn)，犬肺靜脈中分離出的有起搏器活動(dòng)的心肌細(xì)胞，其含有大量If 電流，在長(zhǎng)期快速心房起搏時(shí)會(huì)改變心房電生理，有助于維持房顫。Li 等[10]研究也指出房顫犬比竇性心律犬，房顫誘發(fā)率增加或誘發(fā)后的房顫持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，并且HCN 通道的表達(dá)水平在心房和肺靜脈中高于竇房結(jié)。因此，肺靜脈和心房組織內(nèi)的If 電流活動(dòng)以及HCN 通道的表達(dá)水平，在引發(fā)和維持房顫的復(fù)雜病理生理過(guò)程中起重要作用。

1 動(dòng)物模型研究

來(lái)自動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示伊伐布雷定在減慢房室結(jié)傳導(dǎo)方面可發(fā)揮一定作用。Suenari 等[11]通過(guò)膜片鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn)兔肺靜脈的肌袖細(xì)胞存在自發(fā)動(dòng)作電位和If 電流，并且每種濃度的伊伐布雷定（0.3μM，n=15；3μM，n=14；10μM，n=13；30μM，n=15）可不同程度地使自發(fā)動(dòng)作電位頻率降低（6±3%，32±6%，49±5%，85±4%），和If（從-40 mV 的保持電位激發(fā)到-120 mV 的測(cè)試電位）降低（35±8%，47±9%，62±5%，65±7%）。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示伊伐布雷定呈濃度依賴性地抑制肺靜脈肌袖細(xì)胞的If 電流而降低自發(fā)動(dòng)作電位，表明其可能具有預(yù)防或治療心房顫動(dòng)的作用。

Wang 等[12]觀察野生型（WT）小鼠和轉(zhuǎn)基因房顫(TG)小鼠，發(fā)現(xiàn)TG 小鼠心房肌細(xì)胞的If 電流密度、HCN 亞型蛋白表達(dá)明顯更高，靜息心率無(wú)明顯差異；但在使用伊伐布雷定4個(gè)月（每天口服7mg/kg)后，TG 和WT 小鼠的心率均顯著降低，但隨后的分子生物學(xué)研究結(jié)果表明，服用藥物的WT 小鼠心房組織HCN 通道的mRNA 和蛋白質(zhì)表達(dá)水平與未服藥的WT 小鼠相比沒(méi)有明顯變化。相比于WT 小鼠，TG 小鼠HCN蛋白的上調(diào)表達(dá)明顯受到抑制，及If 功能喪失，表明伊伐布雷定的抗心律失常作用不僅限于降低心率，降低了小鼠房顫的發(fā)生率，它還部分抵消了HCN 的過(guò)量表達(dá)，并通過(guò)減弱If 功能獲得性來(lái)逆轉(zhuǎn)電生理心臟重塑。

Verrier 等[13]報(bào)道了伊伐布雷定在活體豬和豚鼠房顫心臟模型中，它可通過(guò)延長(zhǎng)A-H 間期影響房室結(jié)的傳導(dǎo)，進(jìn)而降低房顫心室率。在活豬模型中，給予伊伐布雷定0.1mg/kg 靜脈注射5min，給藥60min 后心房起搏頻率為130 次/min 和180 次/min 時(shí)，A-H 間期分別從（96±8.0）ms增 加 到（106±8.3）ms，從（100±7.8）ms 增 加 到（117±7.1)ms(P=0.008)，房顫心室率由基線時(shí)的（240±21.4）次/分下降至（211±24.6）次/分（P=0.041）。離體豚鼠心臟模型顯示出相似的速率依賴性效應(yīng)，而QT 間期和平均動(dòng)脈壓沒(méi)有差異，沒(méi)有負(fù)性肌力作用。證明伊伐布雷定可呈速率依賴性地減慢房室結(jié)傳導(dǎo)，并且這種效應(yīng)伴隨著房顫期間的心室率降低。

這些對(duì)動(dòng)物模型的研究顯示了伊伐布雷定的抗心律失常作用不僅表現(xiàn)在呈濃度依賴性的降低If 電流而可能降低房顫的發(fā)生率，及呈速率依賴性的降心率作用，而且沒(méi)有抑制心肌收縮及平均動(dòng)脈壓變化。因此，伊伐布雷定可能通過(guò)抑制If 電流延緩房室結(jié)傳導(dǎo)，從而降低房顫心率但不影響血流動(dòng)力學(xué)。

2 臨床研究

Moubarak 等[14]人發(fā)表了一例病案分析，患有永久性房顫且射血分?jǐn)?shù)為35%的老年女性患者，因缺血性心力衰竭而接受伊伐布雷定且未使用其他降心率藥物（如β 受體阻滯劑或地高辛）的情況下，可以充分控制心率（通過(guò)24 小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)）。停用伊伐布雷定1 周后重復(fù)24 小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)，證實(shí)了這一結(jié)果，結(jié)果顯示平均心室率明顯加快（服用伊伐布雷定時(shí)80.1 次/分，無(wú)伊伐布雷定時(shí)87.6 次/分）。另一例病例報(bào)告顯示，一名59 歲的持續(xù)性房顫且射血分?jǐn)?shù)為35%男性患者，使用伊伐布雷定10 mg/d 治療后，平均心率（由102 次/分降至84 次/分）及運(yùn)動(dòng)期間最大心室率（由169 次/分降至153 次/分）均降低[15]。這些病例報(bào)告表明了伊伐布雷定在控制持續(xù)性或永久性房顫患者的心室率方面有積極作用，但是存在藥物使用療程短、隨訪間期短等不足。

隨后不久，Caminiti 等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)放性臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)招募了6 例持續(xù)性或永久性房顫患者，在已接受最大耐受劑量的β 受體阻滯劑后仍不能將靜息心率控制在110次/分以下，加用伊伐布雷定的治療后，平均心室率有顯著降低。2017 年，Wong charoen 等[17]開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，主要研究伊伐布雷定對(duì)非陣發(fā)性房顫患者心率的影響，除房顫標(biāo)準(zhǔn)治療外(β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和地高辛)，隨機(jī)地將31 例非陣發(fā)性房顫患者加用伊伐布雷定（n=21）或安慰劑（n=11）降心率治療1 個(gè)月，24 小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖結(jié)果表明伊伐布雷定組的平均心室率明顯下降（由（86.0±10.9）次/ 分下降至79.2±9.6 次/ 分，P＜0.001）。伊伐布雷定降低心率的作用明顯大于安慰劑（伊伐布雷定組（6.9±6.3）次/min，安慰劑組（1.4±6.0）次/min，P=0.024）。兩組均未觀察到藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。由此表明伊伐布雷定可以明顯降低房顫患者的平均心率和最大心率，而不會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。

3 討論

有限的證據(jù)表明伊伐布雷定對(duì)心房顫動(dòng)患者心率的控制是有效的。目前缺乏大量的臨床試驗(yàn)提及伊伐布雷定用于房顫患者不良事件的報(bào)道，樣本量過(guò)小、用藥療程短及隨訪周期短仍不能有效評(píng)價(jià)伊伐布雷定的安全性。Martin 等[18]通過(guò)對(duì)11 項(xiàng)臨床研究的薈萃分析表明，伊伐布雷定治療后發(fā)生房顫的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加15%。Cammarano 等[19]進(jìn)行的另一項(xiàng)薈萃分析匯總來(lái)自SHIFT 和SIGNIFY 研究的數(shù)據(jù)后，作者指出，使用伊伐布雷定與新發(fā)房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加35%相關(guān)（OR，1.35[95%CI，1.19-1.53]；P＜0.001）。但 是，來(lái) 自BEAUTIFUL和SHIFT 試驗(yàn)的兩個(gè)Holter 子研究得出了不同的結(jié)論。在BEAUTIFUL 的Holter 子研究中，伊伐布雷定組和安慰劑組的房顫發(fā)生率都非常低[20]，在SHIFT 的 Holter 的子研究中，兩組房顫的發(fā)生率也沒(méi)有差異[21]。這些結(jié)果表明，伊伐布雷定治療在房顫的發(fā)生是存在爭(zhēng)議的，需要進(jìn)一步研究明確伊伐布雷定在房顫中的作用機(jī)制。

4 總結(jié)

伊伐布雷定是一種If 電流的選擇性抑制劑，既往研究認(rèn)為If 電流只存在于竇房結(jié)中表達(dá)，適用于竇性心率患者?，F(xiàn)有證據(jù)表明If 電流也存在左心房和肺靜脈中，在房顫的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用，表明伊伐布雷定可控制房顫患者心率。但是，伊伐布雷定實(shí)現(xiàn)控制房顫心室率的作用機(jī)制、最佳藥物劑量和藥物不良反應(yīng)等尚不完全清楚，需要更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步明確。