張國越，杜先智

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶 400000）

0 引言

如今，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）大流行在全球范圍內(nèi)造成了越來越大的恐慌。心血管疾病、代謝綜合征、慢性肺病等共病是導(dǎo)致COVID-19 患者死亡的常見危險因素。共病治療對于患者結(jié)局的影響受到越來越多的關(guān)注。其中考慮到血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 (ACE2)在嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒2（SARS-CoV-2）侵入機(jī)體中的作用，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEIs)或血管緊張素II 受體阻滯劑(ARBs)對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的調(diào)節(jié)作用以及在臨床治療中的應(yīng)用已成為爭論的焦點。這些RAAS 抑制劑是否會上調(diào)ACE2 的不確定性使這一問題復(fù)雜化。關(guān)于這個問題，各種研究給出了相互矛盾的結(jié)果。鑒于關(guān)于ACEIs/ARBs 潛在益處和危害的數(shù)據(jù)相互矛盾，對于COVID-19 患者是否繼續(xù)使用ACEIs/ARBs 一直存在爭議。

1 COVID-19 及其與ACEIs/ARBs 的潛在聯(lián)系

SARS-CoV-2 是正在進(jìn)行的COVID-19 大流行的病原體。這種單鏈包膜RNA 病毒類似于嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒（SARS-CoV），是一種β 屬冠狀病毒（CoV）[1]。CoV 進(jìn)入機(jī)體后將它們的包膜與宿主細(xì)胞的膜融合，然后將它們的遺傳物質(zhì)運輸?shù)绞芨腥镜募?xì)胞中。這種基本的融合是由病毒粒子表面的糖基化刺突蛋白與宿主細(xì)胞膜上的表面受體相互作用介導(dǎo)的。ACE2 是一種已知的人類細(xì)胞表面蛋白，CoV 的刺突蛋白就特異地結(jié)合在其上[2]。以上研究結(jié)果提示ACE2 在疾病發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用。

自2019 年首個病例確診以來[3]， COVID-19 在全球范圍內(nèi)迅速蔓延。迄今為止，還沒有一種特定的或有效的療法被批準(zhǔn)用于治療這一致命性疾病[4]。在許多國家，COVID-19 病例的迅速增加使公共衛(wèi)生系統(tǒng)不堪重負(fù)。COVID-19 較高的重癥率和死亡率[5,6]引起了全世界的關(guān)注。在住院的COVID-19患者中，存在高血壓、糖尿病和肺部疾病等共病的患者比例較高，提示可能存在導(dǎo)致對SARS-CoV-2 感染易感性增高的危險因素[7-10]。對COVID-19 患者的調(diào)查報告顯示，存在心血管疾病等共病與較高的嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險相關(guān)，同時，患有這些合并癥的患者可能更大程度上接受了ACEIs 或ARBs 的治療。因此前ACEIs/ARBs 在動物研究中顯示可以上調(diào)ACE2的表達(dá)[11,12]，且由于ACE2 是CoV 進(jìn)入細(xì)胞的功能受體[13]，人們擔(dān)心接受ACEIs/ARBs 治療的患者COVID-19 感染風(fēng)險增加[14]。與此相反，有證據(jù)表明補充外源性ACE2 可以減輕急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)動物模型的炎癥反應(yīng)[15]。流行病學(xué)研究也表明ACEIs/ARBs 的使用可能降低普通人群的罹患肺炎風(fēng)險[16,17]。這些尚有爭議的研究結(jié)果提出了ACEIs/ARBs 暴露是否與COVID-19 的風(fēng)險或進(jìn)展相關(guān)的問題。

2 ACE2 的相關(guān)機(jī)制及ACEIs/ARBs 對ACE2表達(dá)的影響

RAAS 由一系列維持血壓和電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)的血管活性肽組成，它的激活是通過腎小球旁細(xì)胞分泌腎素觸發(fā)的。腎素是一種蛋白酶，可裂解血管緊張素原產(chǎn)生一種不活躍的肽：血管緊張素I (Ang I)，然后血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）介導(dǎo)從Ang I到血管緊張素II（Ang II）的轉(zhuǎn)換。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）是一種在血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上高表達(dá)的蛋白，主要在肺組織中表達(dá)[18]。大部分RAAS 相關(guān)的生理效應(yīng)是通過Ang II 與G蛋白偶聯(lián)的Ang II 1 型(AT1)受體相互作用實現(xiàn)的，參與包括肺在內(nèi)的大部分器官的多種功能調(diào)節(jié)[19-21]。機(jī)體一些關(guān)鍵生理功能是通過AT1 受體調(diào)節(jié)的，包括動脈壓力、液體和鈉平衡、纖維化、細(xì)胞生長和遷移[2]。一些研究表明Ang II 激活A(yù)T1 受體導(dǎo)致炎癥反應(yīng)增加。在某些病理條件下，過度激活的AT1 受體是影響大腦、心血管、腎臟、脂質(zhì)、糖代謝和免疫系統(tǒng)的主要損傷因素，可能導(dǎo)致不同器官的破壞性事件發(fā)生，如炎癥性肺病[19]。

而ACE2 是一種羧肽酶，作為參與RAAS 的重要蛋白，ACE2 是平衡兩種途徑的關(guān)鍵酶:一種是經(jīng)典的ACE/Ang II途徑，另一種是ACE2 / Ang 1-7 途徑。 ACE2 可將Ang II 加工成血管緊張素1-7（Ang 1-7），而Ang 1-7 是一種血管舒張性抗炎肽[22]。ACE2 作為RAAS 的一種強大的生理性負(fù)性調(diào)節(jié)因子，它的下調(diào)會導(dǎo)致經(jīng)典的ACE/Ang II 途徑被過度激活，從而導(dǎo)致肺損傷、血管滲漏、炎癥和纖維化[23,24]。在小鼠脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷模型中[25]，外源性ACE2 減輕了肺病理損傷并改善了肺功能。大量的臨床前和臨床數(shù)據(jù)支持ACE2上調(diào)對多種疾病有益[19]。因此，研究者們推測ACEIS/ARBS可能是有益的，因為它可以抑制RAAS 過度激活，進(jìn)而降低急性肺損傷和ARDS 的風(fēng)險[23,24]。另外，ACE2 被證明在膿毒癥、SARS 和致命的H5N1 禽流感病毒引起的肺損傷中具有決定性的抗纖維化作用[26]。在禽流感模型中，ACE2 表達(dá)的減少與肺部炎癥的增加有關(guān)[27]，且完全消除ACE2 與肺損傷有關(guān)[28]。

同時大量的臨床事實觀察到導(dǎo)致COVID-19 患者死亡的最常見并發(fā)癥是廣泛、快速的肺纖維化引起的呼吸衰竭，基于這一事實提示與通過RT-PCR 來檢測SARS-CoV-2 感染的同時，通過胸部影像學(xué)評估肺浸潤模式對篩查可疑患者同樣具有診斷價值[29,30]。但病毒在受感染細(xì)胞中大量復(fù)制所導(dǎo)致的細(xì)胞病變效應(yīng)，比引起疾病急驟的影像學(xué)變化所需要的時間更長，換句話說僅從細(xì)胞病變效應(yīng)的角度似乎不能解釋快速的肺纖維化影像學(xué)變化。因此，病毒導(dǎo)致的ACE-AngII-AT1過度激活可能才是其引起廣泛、快速的肺纖維化的原因[30]。

ACEIs 和ARBs 作為RAAS 系統(tǒng)抑制劑，是常用的降壓藥。有研究者提出了ACEIs 和ARBs 可能會增加ACE2 的表達(dá)，從而增加感染SARS-CoV-2 的風(fēng)險，這可能解釋了為什么高血壓是COVID-19 患者的常見共病[31-34]?；谶@一假設(shè)，研究者們對人類和嚙齒動物進(jìn)行了研究，顯示ACEIs/ARBs 給藥后心臟、腎臟和尿液中ACE2 mRNA 的表達(dá)上調(diào)[12,35,36]。值得注意的是，他們并未闡明ACEIs 和ARBs 對呼吸道ACE2表達(dá)的影響。組織和細(xì)胞趨向性是理解COVID-19 發(fā)病機(jī)理的關(guān)鍵之一，近期Ivan T. Lee 等人[37]調(diào)查了人類供體上呼吸道（鼻）和下呼吸道（肺）中的SARS-CoV-2 受體（ACE2）的表達(dá)和亞細(xì)胞定位。研究發(fā)現(xiàn)，ACE2 受體蛋白位于氣道上皮細(xì)胞的活動纖毛內(nèi)，這可能代表了SARS-CoV-2 在宿主呼吸道傳播過程中進(jìn)入的最初或早期亞細(xì)胞部位。研究者進(jìn)一步確定了上呼吸道纖毛的ACE2 表達(dá)是否受患者人口統(tǒng)計學(xué)，臨床特征，合并癥或藥物使用的影響，結(jié)果顯示使用ACEIs/ARBs 不會通過增加纖毛ACE2 的表達(dá)來增加對SARS-CoV-2 感染的敏感性。

3 ACEIs/ARBs 對COVID-19 的影響

考慮到ACE2 作為SARS-CoV-2 進(jìn)入機(jī)體的受體作用，以及SARS-CoV-2 在呼吸道感染中的致病作用，服用ACEIs/ARBs 是否導(dǎo)致氣道內(nèi)ACE2 的表達(dá)改變，以及是否影響COVID-19 的嚴(yán)重程度及死亡率是一個需要解決的關(guān)鍵問題。關(guān)于這個問題，各種研究給出了相互矛盾的結(jié)果。鑒于關(guān)于ACEIs/ARBs 潛在益處和危害的數(shù)據(jù)相互矛盾，對于COVID-19 患者是否繼續(xù)使用ACEIs/ARBs 一直存在爭議。

有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用ACEIs/ ARBs 的患者發(fā)生嚴(yán)重COVID-19 及死亡的風(fēng)險較高[38]。Diaz 等人[33]提出假設(shè)，接受ARBs 治療的COVID-19 患者可能有更高的發(fā)生嚴(yán)重和致命并發(fā)癥的風(fēng)險，因此他們建議作為預(yù)防措施，從治療方案中撤出ARBs。Diaz 等人[33]對1099 名感染SARS-CoV-2 的中國患者進(jìn)行分析，該研究報告稱，在存在共病的COVID-19 患者中，接受了ARBs 治療的患者出現(xiàn)了更嚴(yán)重的結(jié)局甚至死亡。同樣，另一項研究指出ARBs 治療增加了存在如心血管疾病、糖尿病等共病的COVID-19 患者的ACE2 表達(dá)，他們建議用其他抗高血壓藥物替代ARBs 治療[31]。我們還了解到，最近發(fā)表的兩篇系統(tǒng)綜述報告稱沒有證據(jù)表明ACEIs/ARBs 與COVID-19易感性、嚴(yán)重程度或死亡率之間存在任何關(guān)聯(lián)[39,40]。

與此相反，有越來越多的信息證實ACEIs/ ARBs 治療不僅對不良心血管事件有保護(hù)作用，而且可能對降低COVID-19 的發(fā)病率和死亡率有作用[24,41]。一些研究報告了接受ACEIs/ ARBs 治療與發(fā)生嚴(yán)重COVID-19 的風(fēng)險更低相關(guān)[24,42-44]。同樣，在一些研究中，接受ACEIs/ ARBs 治療被報告與較低的死亡率相關(guān)[24,42,45-48]。其中一項提供了中國湖北大于3000 名COVID-19 患者(包括1128 名高血壓患者)的回顧性研究著手解決這一重要的臨床問題[24]。COVID-19是通過胸部CT 或RT-PCR 確診的，排除了除COVID-19 以外的有嚴(yán)重臨床癥狀的患者。值得注意的是，沒有排除停止高血壓治療的個體。該研究的主要結(jié)果為28 天全因死亡率。與之前的報道一致，高血壓與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后差相關(guān)?？紤]到研究的回顧性觀察設(shè)計，研究者基于傾向性評分匹配對一系列與ACEIs/ ARBs 暴露相關(guān)的潛在混雜因素進(jìn)行調(diào)整，調(diào)控的混雜因素包括年齡、性別、全身炎癥標(biāo)志物和選定的共病。在未進(jìn)行匹配和進(jìn)行傾向性評分匹配的隊列中進(jìn)行回歸分析，研究者觀察到COVID-19 患者暴露于ACEIs/ARBs 與較低的主要結(jié)果風(fēng)險相關(guān)[24]。

由于Ang II 與AT1 受體相互作用引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴，急性肺損傷和ARDS 的發(fā)展可能導(dǎo)致COVID-19 患者死亡。先前的工作表明RAAS 在ARDS 的發(fā)展中起著重要作用。ARDS 可能與ACE /Ang II 途徑介導(dǎo)的血管收縮、纖維增生和促炎作用增強以及ACE2 / Ang 1-7 途徑介導(dǎo)的血管舒張、抗炎和抗纖維化作用降低有關(guān)[49]。因此，我們認(rèn)為ACEIs/ARBs 對RAAS 的阻斷作用，除了傳統(tǒng)的抗高血壓作用外，還在COVID-19 患者中表現(xiàn)出減輕炎癥、器官纖維化和內(nèi)皮損傷等多效的保護(hù)作用[19-21]。

4 結(jié)語

自COVID-19 在全球大流行以來，研究者們對使用ACEIs/ ARBs 是否會增加COVID-19 患者的感染率、嚴(yán)重程度及死亡率產(chǎn)生了濃厚的興趣。但關(guān)于這個多學(xué)科交叉的問題，各種研究給出了相互矛盾的結(jié)果。關(guān)于ACEIs/ ARBs 對COVID-19 潛在影響的討論導(dǎo)致了臨床醫(yī)生和患者的焦慮，這可能導(dǎo)致在臨床實踐中這些藥物被停止使用[50]。我們認(rèn)為在得出明確結(jié)論之前，應(yīng)當(dāng)避免這種情況的發(fā)生，因為不加選擇地撤出ACEIs/ ARBs 會造成不可預(yù)知的損害。與我們的結(jié)論一致，各國家及國際科學(xué)學(xué)會[51-54]均建議患者無需停止使用ACEIs 或ARBs，也無需更換為其他藥物。為了得到更加確切的具有臨床指導(dǎo)意義的證據(jù)，未來還需要研究者們進(jìn)行更多方法學(xué)上合理地調(diào)整了混雜因素的前瞻性隊列研究或隨機(jī)對照試驗。