張震，吳乃君，李夢醒

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 唐山 063000)

0 引言

維生素D(vitamin D,VD)除了參與鈣磷代謝與維持骨代謝穩(wěn)態(tài)的經(jīng)典功能之外，在免疫調(diào)節(jié)方面同樣發(fā)揮重要的作用[1]，近年來有研究發(fā)現(xiàn)VD 缺乏與自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)密切相關(guān)[2]。因此我們對VD 水平與甲狀腺功能指標(biāo)的相關(guān)性以及VD 對AITD 預(yù)后方面的影響進(jìn)行了總結(jié)，并做相關(guān)綜述。

1 維生素D 的來源

目前人體維生素D 的主要來源有三個：①依賴于紫外線(UVB)的內(nèi)源性生產(chǎn)。②外源性營養(yǎng)來源(天然非強(qiáng)化產(chǎn)品)。③外源性補(bǔ)充劑類(人工強(qiáng)化產(chǎn)品)[3,4]。其中皮膚在紫外線的曝光下合成維生素D 是最主要的來源方式，占整個循環(huán)中維生素D 的80%左右，其主要類型為維生素D3(膽鈣化醇)[5,6]。飲食攝入為次主要的來源(通常只占全部來源的5%不到)，而且天然富含維生素D 的食物種類并不太多，較常見的有某些富含脂肪的魚類(如鮭魚、鯖魚、沙丁魚或鱈魚肝油等)及某些在陽光下晾曬過的菌類食物(如香菇)，蛋黃及奶類也含及少量的維生素D，它們所補(bǔ)充的類型為維生素D3 與維生素D2(麥角鈣化醇)[1,7,8,9]。補(bǔ)充劑類型往往用于維生素D 缺乏或不足的患者，然而卻遠(yuǎn)未普及，僅美國、加拿大等少數(shù)發(fā)達(dá)國家的部分人口普及富含維生素D 的強(qiáng)化產(chǎn)品[1]。因此，在沒有或缺乏外源性補(bǔ)充的情況下，人體維生素D 主要依賴于內(nèi)源性生產(chǎn)。但有研究認(rèn)為人類在長期的進(jìn)化過程中有相當(dāng)長一段時(shí)間都處于維生素D 含量過剩的威脅中，這導(dǎo)致當(dāng)代人體預(yù)防維生素D 過剩的機(jī)制很多，但預(yù)防維生素D 缺乏的機(jī)制很少[10]，所以人們更容易處于維生素D 缺乏狀態(tài)。

2 VD 與AITD 的聯(lián)系起源

上世紀(jì)80 年代McDonnell 等人的研究發(fā)現(xiàn)維生素D 受體(VDR)與甲狀腺激素受體的分子結(jié)構(gòu)之間有很強(qiáng)的同源性[11]，這一開創(chuàng)性的結(jié)果開啟了人們對研究VD 與AITD 之間聯(lián)系的先河。隨后Lamberg Allardt 等人通過動物實(shí)驗(yàn)證明在大鼠甲狀腺濾泡細(xì)胞中存在功能性的VDR[12]，進(jìn)一步證明了二者之間確有關(guān)系。作為自身免疫性疾病(ADS)的一種，AITD 是最近幾年研究的熱門問題，其發(fā)生機(jī)制是T 細(xì)胞浸潤并產(chǎn)生自身抗體，特別是甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)，進(jìn)而導(dǎo)致甲狀腺功能異常或破壞。AITD 包括Graves 病(GD)、橋本氏甲狀腺炎(HT)以及產(chǎn)后甲炎(PPT)三大類，其中前兩類最為常見[13]。Graves 病的主要機(jī)制為Th2 細(xì)胞介導(dǎo)的針對TSH 受體的高反應(yīng)性體液反應(yīng)產(chǎn)生刺激性抗體，導(dǎo)致甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)，部分促甲狀腺素受體自身抗體(TRAb)陽性；在橋本甲狀腺炎中Th1 細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)占主導(dǎo)地位，導(dǎo)致甲狀腺細(xì)胞破壞和甲狀腺功能減退，多伴有甲狀腺抗體的升高[14]。有研究表明，低水平的維生素D 會導(dǎo)致自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)的發(fā)展，而維生素D 的替代治療通過降低甲狀腺抗體的水平并抑制自身免疫反應(yīng)，有助于AITD 的治療。

3 維生素D 與甲狀腺激素及相關(guān)抗體的關(guān)系：

在土耳其一項(xiàng)針對HT、GD 與健康人的對照研究中發(fā)現(xiàn)，GD 組與HT 組患者維生素D 水平普遍低于健康對照人群，而且維生素D 水平與TPOAb 與TgAb 呈負(fù)相關(guān)，故而認(rèn)為維生素D 缺乏是AITD 發(fā)病的潛在因素之一[15]。東南大學(xué)的研究人員在普查中觀察到維生素D 水平與TSH 呈負(fù)相關(guān)，與甲狀腺激素水平無關(guān)[16]。一項(xiàng)中國醫(yī)科大學(xué)的研究評估了維生素D 水平與全部3 種AITD 之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示與健康對照組相比，HT、GD、PPT 組的維生素D 水平均偏低，且血清25(OH)D 濃度每降低5nmol/L，GD、HT 和PPT 風(fēng)險(xiǎn)就分別升高1.55、1.62 和1.51 倍。然而該研究結(jié)果顯示維生素D 水平與TRAb、TPOAb、TgAb 甚至甲狀腺激素水平并無相關(guān)性，因此他們得出的結(jié)論是維生素D 水平低是AITD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與具體指標(biāo)無關(guān)系[17]。湘雅醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)研究顯示，TRAb 陽性的GD 患者、TRAb 陰性的GD 患者及健康對照者的維生素D 水平對比呈遞減，提示維生素D 水平與TRAb 滴度負(fù)相關(guān)，同時(shí)該研究也認(rèn)為維生素D 水平與TPOAb、TgAb、FT3、FT4 和TSH 水平?jīng)]有相關(guān)性[18]。意大利一項(xiàng)針對老年人的研究中以血清25 羥(OH)D 的水平進(jìn)行分組，結(jié)果維生素D＜20 ng/mL 組的AITD 患病率明顯高于維生素D ≥20 ng/mL 組AITD 的患病率，而且，在這這項(xiàng)研究中的AITD 患者，維生素D 水平與TPOAb 和FT3 顯著相關(guān)，而與TgAb、TSH和FT4 無相關(guān)性[19]。在2019 年一項(xiàng)最新的有關(guān)維生素D 與GD 病相關(guān)參數(shù)的橫斷面研究中得出結(jié)論是：新發(fā)Graves 病患者血清維生素D 水平明顯降低，但維生素D 與甲狀腺激素、TRAb 滴度、甚至甲狀腺體積之間無顯著相關(guān)性[20]。然而在2012 年針對女性GD 患者的經(jīng)典研究中維生素D 與甲狀腺體積是呈負(fù)相關(guān)的[21]。在Bozkurt 等人關(guān)于HT 的研究中，患者的維生素D 水平顯著低于健康對照組，并且維生素D 缺乏的嚴(yán)重程度與HT 的持續(xù)時(shí)間、甲狀腺體積和抗體水平是相關(guān)的[22]。在KA Metwalley 等人關(guān)于AITD 的研究中，維生素D 水平與患者年齡、病程、體重指數(shù)、TPOAb、TgAb、TSH 值均為負(fù)相關(guān)性(P 均＜0.001)，作者認(rèn)為低血清維生素D 與AITD顯著相關(guān)，但不是AITD 進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。北京大學(xué)徐美艷等人在2015 年的時(shí)候總結(jié)了13 項(xiàng)相關(guān)研究進(jìn)行meta分析，僅得出的結(jié)論：低維生素D 狀態(tài)可能會增加Graves 病的風(fēng)險(xiǎn)[24]。諸如此類的研究還有很多，但這些研究結(jié)果并不完全一致，從目前的主流上來看，我們所能確定的是維生素D缺乏的確會增加AITD 的風(fēng)險(xiǎn)，但它究竟是原因還是結(jié)果，還是僅僅是一種聯(lián)系，我們并不能完全確認(rèn)，至于維生素D 與甲狀腺激素及相關(guān)抗體是否存在正負(fù)相關(guān)性，目前更沒有統(tǒng)一的定論。不得不說，從臨床相關(guān)性研究中得出相關(guān)問題的證據(jù)必須非常謹(jǐn)慎，事實(shí)上，有很多混雜因素都會影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果，如研究對象的種族、性別、基因多態(tài)性甚至地域、季節(jié)、生活方式等。但研究中往往不能顧全，這就需要在未來研究中更加精準(zhǔn)的拿捏臨床干預(yù)，更好的控制變量，以期待更完美的結(jié)論。

4 外源性補(bǔ)充維生素D 對于治療或緩解AITD 是否有效？

對于某類藥物對某種疾病的療效研究往往是前瞻性的，因而比研究因素相關(guān)性的橫斷面研究更為困難。早在上世紀(jì)九十年代時(shí)，就有研究指出：聯(lián)合應(yīng)用甲巰咪唑(MMI)+維生素D 的GD 患者比單獨(dú)應(yīng)用MMI 的GD 患者甲功指標(biāo)恢復(fù)更快[25]！并且有研究認(rèn)為骨化三醇(活性維生素D)可能通過抑制B 細(xì)胞來抑制TRAb 的產(chǎn)生，從而有助于Graves 病的緩解[26]。Deep Dutta 等人的研究指出，補(bǔ)充維生素D 可以降低AITD 患者的TPOAb 滴度，并且沒有發(fā)現(xiàn)不良影響[27]；Ilkay Cak r 的研究更是證明了上面的觀點(diǎn)，研究人員將缺乏維生素D 的AITD 患者分成倆組，觀察組應(yīng)用維生素D 替代療法，結(jié)果替代治療組的患者在一段時(shí)間后TPOAb 與TgAb 水平明顯降低，而對照組則無明顯變化[28]。早在2012 年意大利人Antonio Antico 的綜述中就總結(jié)性說明了補(bǔ)充維生素D 可以切實(shí)降低AITD 風(fēng)險(xiǎn)[29]。在2018 年王蘇等人的一項(xiàng)meta 分析中不但總結(jié)印證了補(bǔ)充維生素D 對治療AITD 的益處，而且進(jìn)一步從時(shí)間上總結(jié)出補(bǔ)充維生素D 要想顯著降低甲狀腺相關(guān)抗體至少需要6 個月時(shí)間[30]。在今年一項(xiàng)最新關(guān)于補(bǔ)充維生素D 對GD 臨床轉(zhuǎn)歸的影響研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)每日補(bǔ)充維生素D 對停藥一年內(nèi)GD 患者并不能減少總復(fù)發(fā)率，但卻可以明顯延遲復(fù)發(fā)時(shí)間[31]。綜上所述，此類研究普遍認(rèn)為補(bǔ)充維生素D 有利于AITD 的緩解。迄今為止進(jìn)行的臨床研究表明，補(bǔ)充維生素D 可以降低疾病活動的嚴(yán)重性，但是不足以治療疾病或控制復(fù)發(fā)。而且基于患者依從性、失訪、論理性、基金等的多方面因素，此類研究多不會進(jìn)行太長時(shí)間，那么補(bǔ)充維生素D 對AITD 發(fā)展及預(yù)后的長遠(yuǎn)影響我們就無從得知了。

目前，國際上尚未就維生素D 的最佳補(bǔ)充水平達(dá)成共識，尤其是最高安全水平上。比如美國內(nèi)分泌學(xué)會給出的維生素D 補(bǔ)充每日上限為10000 IU[32]，而歐洲食品安全局目前保守建議保持在4000 IU/天以下[33]。在AITD 方面，盡管維生素D 已被證明在各類AITD 的治療中具有潛在的有益作用，但關(guān)于AITD 的維生素D 補(bǔ)充建議仍是存在爭議。期望在未來能有準(zhǔn)備更充分的、持續(xù)時(shí)間更長的試驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)補(bǔ)充維生素D 對AITD 治療中甲狀腺相關(guān)激素及自身抗體水平的影響，并達(dá)成統(tǒng)一的維生素輔助治療標(biāo)準(zhǔn)。

5 小結(jié)

維生素D 水平確實(shí)對自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)展及預(yù)后有一定影響，但其機(jī)制尚不完全明確，未來需要更多的大樣本及更長時(shí)間段的前瞻性觀察來進(jìn)一步明確，期許獲得明確的防治標(biāo)準(zhǔn)。