趙國斌，王 宇，宋增華，唐玉紅，張秀梅

(1.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院泌尿外科，河北 張家口 075000；2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，河北 張家口 075000；3.河北北方學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗學(xué)院，河北 張家口 075000；4.張家口市沙嶺子醫(yī)院外科，河北 張家口 075000)

膀胱尿路上皮癌是泌尿外科較為常見的惡性腫瘤之一，近年來其發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢，但發(fā)病機制目前尚不明確。伴有鱗狀分化的膀胱癌主要包括傳統(tǒng)型鱗狀細(xì)胞癌、疣狀癌、伴廣泛鱗狀分化的尿路上皮癌及基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌，其中，膀胱尿路上皮癌的鱗狀分化是最常見的分化方式[1-5]。淋巴血管浸潤(lymphovascular invasion,LVI)是影響多種腫瘤進(jìn)展的重要因素[6-10]。我們探討了LVI在伴有鱗狀分化的pT1期膀胱尿路上皮癌患者預(yù)后中的作用，以期為臨床膀胱尿路上皮癌的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2005—2014年就診于河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院泌尿外科的pT1期膀胱尿路上皮癌患者105例作為研究對象，對其臨床和病理資料進(jìn)行回顧性分析。病例篩選原則：患者經(jīng)臨床診斷均確診為膀胱尿路上皮癌且均以經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)作為初始手術(shù)治療方法。術(shù)后取腫瘤組織經(jīng)病理學(xué)檢查后均確診為pT1期膀胱尿路上皮癌。所有患者均采用常規(guī)化療藥物定期進(jìn)行膀胱內(nèi)灌注化療，并定期采用膀胱鏡進(jìn)行復(fù)查，定期隨訪。患者均無膀胱尿路上皮癌病史，且不合并其他組織病理學(xué)變異，腫瘤均無轉(zhuǎn)移，無進(jìn)展生存，隨訪時間從第一次手術(shù)時間開始至腫瘤進(jìn)展到更高病理級別為止。

1.2 方法

所有患者均首先行TURBT及膀胱內(nèi)灌注化療或卡介苗(BCG)免疫治療，復(fù)發(fā)患者接受TURBT再次治療或根治性膀胱切除術(shù)(radical cystectomy，RC)。按照是否存在LVI將患者分為2組，復(fù)發(fā)患者按照手術(shù)方式分為TURBT和RC組。術(shù)后定期隨訪，并每隔3個月進(jìn)行復(fù)查，常規(guī)復(fù)查內(nèi)容包括泌尿系統(tǒng)彩超或膀胱鏡檢查。腫瘤特異性生存時間從手術(shù)當(dāng)天開始計算。

鱗狀分化診斷標(biāo)準(zhǔn)為尿路上皮癌中出現(xiàn)細(xì)胞間橋或角化。LVI被定義為癌細(xì)胞侵入血管或淋巴系統(tǒng)或兩者的內(nèi)皮以內(nèi)。根據(jù)2009年國際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control，UICC)制定的TNM分期系統(tǒng)對腫瘤病理分期進(jìn)行劃分，分級依據(jù)是2004年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)制定的分級系統(tǒng)。為消除復(fù)雜分級對膀胱腫瘤的影響，我們將腫瘤按低級別、高級別重新進(jìn)行分類，分析其對腫瘤特異性生存率的影響。所有手術(shù)樣本都重新進(jìn)行病理分析和評估，以更加準(zhǔn)確地進(jìn)行評估分級、分期。在TURBT術(shù)后組織切片標(biāo)本中，采用常規(guī)蘇木素伊紅染色(HE染色)，在初步判斷為伴有鱗狀分化的組織標(biāo)本上進(jìn)行免疫組化染色，評估是否存在LVI。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 22.0分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以n(%)表示，行卡方檢驗；采用Kaplan-Meier分析方法對患者復(fù)發(fā)后接受TURBT和RC術(shù)式治療的術(shù)后5年腫瘤特異性生存率(cancer specific survival,CSS)進(jìn)行分析；采用單變量和多變量Cox回歸模型對CSS影響因素進(jìn)行分析；P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者臨床及病理資料

105例患者年齡31～88歲，平均67.0歲；其中男86例，女19例，男女比例為4.5:1；LVI陽性29例(27.6%)。LVI陽性患者高級別腫瘤比例明顯高于LVI陰性患者(72.4% vs 27.6%)。34例(32.4%)患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，其中LVI陽性患者更易復(fù)發(fā)(48.3% vs 26.3%)(表1)。復(fù)發(fā)患者經(jīng)TURBT或RC治療分組情況見表2。

表1 患者臨床及病理資料 n(%)

2.2 單變量和多變量Cox回歸分析

表2 復(fù)發(fā)患者手術(shù)方式比較 n(%)

單變量Cox回歸分析中CSS的預(yù)后因素包括腫瘤大小(HR 1.771，95%CI 1.311～3.079，P=0.030)、復(fù)發(fā)率(HR 1.879，95%CI 1.211～3.157，P=0.020)和LVI(HR 3.118，95%CI 1.978～5.418，P<0.001)。多變量Cox回歸分析中，只有腫瘤大小(HR 2.311，95% CI 1.428～4.629，P=0.001)和LVI(HR 3.753，95% CI 2.311～7.928，P<0.001)對CSS有明顯影響(表3)。

表3 膀胱尿路上皮癌CSS的單變量和多變量Cox回歸分析

表3(續(xù))

3 討 論

近年來關(guān)于LVI在膀胱尿路上皮癌中臨床意義的研究越來越多。Kim等[6,11-15]認(rèn)為LVI是判斷膀胱尿路上皮癌特異性生存率的關(guān)鍵指標(biāo)之一；Cho等[16]回顧性分析了118例膀胱癌患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)LVI是pT1膀胱癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的一項獨立預(yù)后因子，并且與腫瘤復(fù)發(fā)關(guān)系密切。但關(guān)于LVI在伴鱗狀分化的pT1期膀胱尿路上皮癌患者中的研究較少。Cox回歸分析顯示LVI是CSS的一項獨立預(yù)后(P<0.001)，是判斷患者預(yù)后的一項重要指標(biāo)，在伴鱗狀分化的pT1膀胱尿路上皮癌中具有重要意義。

Ukai等[17]回顧性分析了86例行TURBT的高級別pT1膀胱尿路上皮癌患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)LVI是導(dǎo)致預(yù)后不良的獨立因素。本研究結(jié)果顯示，LVI陽性的腫瘤復(fù)發(fā)患者中，行TURBT治療的患者術(shù)后5年CSS明顯低于RC(P<0.05)，但2種手術(shù)方式治療的LVI陰性患者術(shù)后5年CSS差異無顯著性(P>0.05)。根據(jù)研究結(jié)果，我們建議LVI陽性的伴有鱗狀分化的pT1期膀胱尿路上皮癌復(fù)發(fā)患者應(yīng)盡早行根治性膀胱切除術(shù)。歐洲泌尿外科協(xié)會指南[18]推薦對pT1期膀胱尿路上皮癌伴有變異的復(fù)發(fā)患者應(yīng)盡早行RC。

單變量和多變量Cox回歸分析均顯示LVI是CSS的一項獨立預(yù)后因素。早期識別LVI對腫瘤治療及預(yù)后具有重要意義，或可通過盡早行根治性膀胱切除術(shù)來改善預(yù)后。單變量Cox回歸分析中CSS的預(yù)后因素包括腫瘤大小、復(fù)發(fā)率和LVI，多變量Cox回歸分析中只有腫瘤大小和LVI對CSS有明顯影響。

LVI是伴有鱗狀分化的膀胱尿路上皮癌預(yù)后的重要指標(biāo)，LVI和腫瘤大小顯著影響患者的死亡風(fēng)險。伴有鱗狀分化的pT1膀胱尿路上皮癌復(fù)發(fā)患者若LVI陽性，應(yīng)盡早進(jìn)行根治性膀胱切除術(shù)。