廖麗儀 魏愛(ài)生

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬佛山市中醫(yī)院，廣東 佛山 528000）

亞急性甲狀腺炎（SAT）是自限性甲狀腺疾病，多發(fā)生于20～50歲的女性，占臨床甲狀腺疾病的5%左右，是引起甲狀腺疼痛的主要原因［1］。SAT急性期以頸部腫痛及肌肉疼痛、疲勞等癥狀為主要表現(xiàn)，常伴有煩躁、怕熱等甲亢癥狀?，F(xiàn)多認(rèn)為SAT與病毒感染密切相關(guān)，自身免疫也可能與SAT發(fā)病有關(guān)［2］。SAT屬于中醫(yī)學(xué)中“癭病”范疇。SAT急性期多伴有急躁易怒、易汗出等實(shí)證的表現(xiàn)，辨證屬肝火旺盛，治宜清肝瀉火，消癭散結(jié)。SAT為自限性疾病，目前治療上以糖皮質(zhì)激素抗炎、非甾體藥物消炎止痛為主。在對(duì)癥治療后SAT多可在數(shù)周到數(shù)月恢復(fù)正常，但目前對(duì)于激素起始劑量、療程長(zhǎng)短尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，過(guò)量使用可導(dǎo)致潰瘍、出血等不良反應(yīng)，過(guò)早停藥容易導(dǎo)致復(fù)發(fā)。如何減少糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)、避免依賴是現(xiàn)今治療的難點(diǎn)?，F(xiàn)有大量研究表明中藥內(nèi)服外敷治療SAT療效確切，聯(lián)合治療可縮短患者激素治療療程，減少副作用［3-4］。本研究通過(guò)對(duì)比聯(lián)用梔子清肝湯內(nèi)服外敷及耳穴壓豆治療與單純西藥治療療效上的差異，探討中醫(yī)藥治療SAT的安全性和可行性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)甲狀腺疾病診療指南》中亞急性甲狀腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)擬定［5］。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中癭病肝火旺盛證擬定［6］。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述西醫(yī)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～60歲；自愿參加本研究并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：因急性化膿性甲狀腺炎、頸前蜂窩織炎、甲狀腺囊腫或腺瘤樣結(jié)節(jié)急性出血等原因引起的頸前腫痛。妊娠或者哺乳期患者；頸部有傷口或者對(duì)外服藥物過(guò)敏者；有嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能不全、近期消化道出血病史者；未能按照治療方案實(shí)施者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)及并發(fā)癥患者；依從性差，未能遵照治療方案實(shí)施患者；由于其他原因脫落患者。

1.2 臨床資料 選取2018年1月至2019年9月在佛山市中醫(yī)院內(nèi)分泌科確診的SAT的住院或門診患者共70例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對(duì)照組各35例。其中治療組男性10例，女性25例；年齡19～55歲，平均（38.61±8.63）歲；發(fā)病天數(shù)3～16 d；平均病程（7.06±3.95）d。對(duì)照組男性12例，女性23例；年齡21～51歲，平均（36.76±8.07）歲；發(fā)病天數(shù)2～17 d；平均病程（6.47±3.18）d。結(jié)果顯示，兩組患者性別、年齡、病程等資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對(duì)照組采用單純口服西藥治療，塞來(lái)昔布膠囊（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140072）200 mg，每日1次；甲潑尼龍片（進(jìn)口藥物注冊(cè)證號(hào)H20150245）8 mg，每日 1次；奧美拉唑腸溶片（Astra-Zeneca AB，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130093）20 mg，每日1次。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用梔子清肝湯內(nèi)服外敷及耳穴貼壓雙耳肝、心、脾、神門4個(gè)穴位。梔子清肝湯組成：柴胡 12 g，梔子 10 g，牡丹皮 10 g，茯苓 10 g，川芎12 g，芍藥15 g，當(dāng)歸10 g，牛蒡子10 g，甘草5 g。中藥方均由本院中藥房統(tǒng)一煎制成200 mL，早晚各1劑。中藥外敷方法：將上方藥物研末，蜂蜜適量調(diào)和，將調(diào)好后的藥膏均勻涂抹在外用敷料上（貼敷大小超過(guò)病變范圍3 cm），藥膏厚度約5 mm，醫(yī)用膠布固定后貼敷于甲狀腺部位。每日1次，每次貼敷3 h。耳穴操作方法：常規(guī)局部皮膚消毒后，將粘有王不留行籽的膠布貼于耳部相應(yīng)穴位，囑患者每天早晚按壓4個(gè)穴位各1次，以產(chǎn)生刺激感但無(wú)明顯疼痛感為度，每穴位每次按壓約1 min，每3日換對(duì)側(cè)耳朵刺激穴位，雙耳交替進(jìn)行。本研究主要觀察急性期療效，以1周為1個(gè)療程，共治療2周。治療期間囑患者清淡飲食，注意起居保暖。若出現(xiàn)腹痛、解黑便、皮疹等情況及時(shí)就診。

1.4 觀察指標(biāo) 1）中醫(yī)證候積分根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》擬定［7］。主癥：包括頸前腫大；頸前疼痛；發(fā)熱，根據(jù)癥狀程度計(jì)分，其中無(wú)為0分，輕度為2分，中度為4分，重度為6分。次癥包括：心悸、汗多、煩躁易怒、雙手震顫、口渴喜飲、吞咽困難、多食、消瘦、便頻，根據(jù)癥狀程度計(jì)分，無(wú)為0分，輕度為1分，中度為2分，重度為3分。分別計(jì)算兩組患者治療前后的中醫(yī)證候積分。2）視覺(jué)模擬量表（VAS）評(píng)分讓患者按照視覺(jué)模擬評(píng)分表上選擇疼痛級(jí)別。3）檢測(cè)兩組治療前后血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、血清游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）水平。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》擬定［7］。頸前疼痛、腫大等癥狀和體征消失，甲狀腺功能較前改善為顯效；頸前疼痛、腫大等癥狀和體征較前減輕為有效；頸前疼痛、腫大等癥狀和體征無(wú)改善為無(wú)效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（）表示，如數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)（構(gòu)成比）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見(jiàn)表1。治療組總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后VAS評(píng)分及中醫(yī)證候積分比較見(jiàn)表2。治療后，兩組患者VAS評(píng)分、中醫(yī)證候積分均下降（P＜0.05），且治療組下降幅度大于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后VAS評(píng)分及中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后VAS評(píng)分及中醫(yī)證候積分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。下同

組別治療組（n=35）對(duì)照組（n=35）時(shí)間治療前第1療程后第2療程后治療前第1療程后第2療程后VAS 8.23±1.57 5.71±1.42*△1.78±1.11*△7.86±1.20 6.62±1.03 3.24±0.82*中醫(yī)證候積分20.02±2.47 9.73±2.45*△2.75±1.27*△18.25±2.62 11.91±2.94*6.67±1.42*

2.3 兩組治療前后甲狀腺功能、ESR水平比較 見(jiàn)表3。治療前組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組FT3、FT4、ESR水平較前下降，且治療組降低程度高于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明中西醫(yī)結(jié)合治療可改善炎癥情況，緩解臨床癥狀，效果優(yōu)于單純西藥治療。

2.4 不良反應(yīng) 治療過(guò)程中，對(duì)照組出現(xiàn)2例睡眠障礙，予口服艾司唑侖后可改善。3例上腹部不適，予加強(qiáng)護(hù)胃處理后癥狀可緩解。治療組出現(xiàn)2例上腹部不適，予加強(qiáng)護(hù)胃處理后癥狀可緩解。兩組患者均能堅(jiān)持完成試驗(yàn)，無(wú)脫落病例。

表3 兩組治療前后甲功、炎癥因子比較（±s）

表3 兩組治療前后甲功、炎癥因子比較（±s）

組別治療組（n=35）對(duì)照組（n=35）時(shí)間治療前治療后治療前治療后TSH（mIU/L）0.48±0.17 0.87±0.28△0.56±0.14 1.02±0.22*FT3（pmol/L）11.40±2.95 5.82±1.75*△10.69±2.84 6.86±1.23*FT4（pmol/L）31.11±3.84 19.49±2.69*△29.58±4.46 23.82±3.53*ESR（mm/h）50.57±7.84 21.31±5.43*△52.20±7.47 27.46±6.32*

3 討 論

SAT又稱亞急性肉芽腫性甲狀腺炎，是引起甲狀腺疼痛的最常見(jiàn)原因，通常有低熱、疲勞、咽痛等前驅(qū)癥狀，起病時(shí)甲狀腺出現(xiàn)腫大及疼痛，壓痛明顯，并多伴有吞咽困難。典型病程呈三期改變，分為甲狀腺毒性期、甲狀腺功能減退期、功能恢復(fù)期，急性期可表現(xiàn)甲狀腺毒性表現(xiàn)，原因是SAT破壞腺體濾泡將其中儲(chǔ)存的甲狀腺激素釋放到外周血液循環(huán)中［8］。現(xiàn)多認(rèn)為SAT因病毒感染引起，包括柯薩奇病毒、腺病毒、流感病毒、甲型流感病毒感染，病理學(xué)中肉芽腫浸潤(rùn)伴巨細(xì)胞聚集是病毒感染的有利依據(jù)［9］。自身免疫可能與SAT發(fā)病也有重要聯(lián)系，有研究表明SAT患者的血清TNF-α和miR-155-5p上調(diào)，TNF-α通過(guò)調(diào)節(jié)IL-6-JAK2/STAT3途徑和miR-155-5p信號(hào)通路抑制大鼠甲狀腺濾泡FRTL-5細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡［10］。說(shuō)明自身免疫與SAT關(guān)系密切，IL-6、TNF-α等炎癥因子的高表達(dá)是促進(jìn)發(fā)病的重要因素。非甾體消炎藥及糖皮質(zhì)激素為SAT的一線治療藥物，可以迅速緩解甲狀腺疼痛癥狀，但是目前對(duì)于糖皮質(zhì)激素用量、持續(xù)時(shí)間尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，過(guò)量使用易引起潰瘍、出血等不良反應(yīng)，過(guò)早停用容易導(dǎo)致復(fù)發(fā)。因此減輕激素依賴，減少不良反應(yīng)發(fā)生是目前SAT治療的難點(diǎn)。SAT是一種自限性甲狀腺疾病，大多數(shù)患者經(jīng)有效治療后能完全恢復(fù)甲狀腺功能，但其復(fù)發(fā)率很高，1年后復(fù)發(fā)率可達(dá)到1%～4%［8］。目前有研究通過(guò)對(duì)49例SAT患者進(jìn)行基因分型測(cè)序發(fā)現(xiàn)SAT復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)取決于HLA，因此加強(qiáng)糖皮質(zhì)激素治療方案，同時(shí)降低劑量是減少?gòu)?fù)發(fā)的關(guān)鍵［11］。

SAT屬于中醫(yī)學(xué)“癭病”范疇?！夺樉募滓医?jīng)》中指出“氣有所結(jié)發(fā)癭瘤”?！度驑O一病證方論·癭瘤證治》中描述“此乃因喜怒憂思有所郁而成也”“隨憂愁消長(zhǎng)”，《外科發(fā)揮》中提出“此七情所傷，氣血所損之證也”。這說(shuō)明癭病的發(fā)生與情志有著重要關(guān)系。《經(jīng)絡(luò)全書》載“頸項(xiàng)也……又屬足厥陰肝經(jīng)”，指出該病病位在頸部結(jié)喉處，系肝經(jīng)所行路線，歸屬于肝經(jīng)病癥。SAT由于血循環(huán)中甲狀腺激素增多，會(huì)出現(xiàn)煩熱、汗多、急躁易怒等肝火旺盛的表現(xiàn)，病機(jī)多因肝氣郁結(jié)，郁而化火，火邪煉津成痰，痰氣壅結(jié)頸前，出現(xiàn)頸部腫痛［7］。辨證施治，當(dāng)以清肝瀉火為法，可予梔子清肝湯加減。有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明中藥聯(lián)合西藥治療SAT可改善臨床癥狀和體征，降低復(fù)發(fā)率，并減輕激素的副作用［12］。

梔子清肝湯出自《外科正宗》卷二，由柴胡、梔子、牡丹皮、茯苓、川芎、芍藥、當(dāng)歸、牛蒡子、甘草組成，具有疏肝解肌，涼血清熱之功效，主治肝火風(fēng)熱上攻，遂發(fā)疽，痛連頸項(xiàng)、胸乳等處。方中君藥柴胡疏肝解郁，梔子、牡丹皮清肝瀉火，涼血止血；芍藥、甘草養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛等；當(dāng)歸、川芎養(yǎng)血和營(yíng)；茯苓實(shí)脾助運(yùn)；牛蒡子疏散肝經(jīng)風(fēng)熱，解毒利咽。諸藥合用，共奏清肝瀉火、解毒利咽之效。其中君藥柴胡為少陽(yáng)、厥陰引經(jīng)藥，現(xiàn)代藥理學(xué)證明，柴胡中主要活性成分為三萜皂苷類化合物柴胡皂苷，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用［13］。白芍為“肝家要藥”，主要成分白芍總苷經(jīng)藥理研究證明具有抗炎鎮(zhèn)痛、保肝的作用［14］。梔子已被證明具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗氧化、保肝利膽等藥理活性，對(duì)于甲狀腺炎癥具有良好的療效［15］。已有研究表明梔子清肝湯內(nèi)服在減少中醫(yī)證候積分，改善中醫(yī)臨床癥狀及體征方面優(yōu)于單純西藥治療，且減少了副作用的發(fā)生，無(wú)明顯不良反應(yīng)［16-17］。外治法在甲狀腺疾病的治療中運(yùn)用十分廣泛。中藥外敷法使藥物成分通過(guò)皮膚直達(dá)病灶，作用快而持久，具有顯著的抗甲狀腺腫作用，在整體辨證治療的同時(shí)結(jié)合局部清熱解毒方藥外敷，可使局部腫痛得以盡快控制［18］。有實(shí)驗(yàn)表明解毒消癭散外敷對(duì)緩解局部癥狀及降低IL-3、IL-2、TNF-α等炎癥因子水平有促進(jìn)作用［19］。

中醫(yī)理論認(rèn)為，全身宗脈都可集中于耳，通過(guò)刺激耳朵上的穴位，可以起到疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和氣血的功效。現(xiàn)代研究表明，刺激耳部穴位對(duì)頭痛、癌痛、痛經(jīng)等痛癥及失眠等疾病有緩解作用［20-24］。本研究根據(jù)癭病發(fā)病累及臟腑及癥狀，選取肝、心、脾，神門，具有疏肝理氣、鎮(zhèn)靜安神的作用。

本研究結(jié)果表明，治療組總有效率高于對(duì)照組，說(shuō)明中藥內(nèi)服外敷聯(lián)合耳穴壓豆可提高臨床治療效果。其中兩組患者治療后的中醫(yī)證候積分、VAS評(píng)分較治療前降低，且治療組降低程度較對(duì)照組明顯，說(shuō)明聯(lián)合中藥內(nèi)服外敷及耳穴壓豆治療在消除頸前腫痛、改善急躁易怒等方面具有優(yōu)勢(shì)。其可能與清熱解毒藥物的有效成分通過(guò)皮膚直達(dá)病灶，直接起到消炎鎮(zhèn)痛的作用有關(guān)。而且患者急躁易怒、怕熱等屬于中醫(yī)學(xué)肝火旺盛證，消癭散結(jié)可明顯緩解肝火旺盛癥狀。結(jié)果顯示也體現(xiàn)了中醫(yī)辨證施治對(duì)于緩解整體癥狀的優(yōu)勢(shì)。治療后兩組患者FT3、FT4、ESR較前降低，且治療組下降程度優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明聯(lián)合中醫(yī)治療在抗甲亢、降低炎癥因子方面優(yōu)于單純西藥治療。但是兩組治療后TSH組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其可能與TSH變化速度較慢，本研究主要觀察急性期療效，觀察時(shí)間較短有關(guān)。治療過(guò)程中，對(duì)照組出現(xiàn)2例睡眠障礙，治療組未出現(xiàn)睡眠障礙問(wèn)題，可能與耳穴起到鎮(zhèn)靜安神作用有關(guān)。其余出現(xiàn)上腹部不適的患者予加強(qiáng)護(hù)胃處理后癥狀緩解。兩組患者均能堅(jiān)持完成試驗(yàn)，無(wú)脫落病例。

綜上所述，中藥內(nèi)服外敷聯(lián)合耳穴壓豆治療可有效緩解SAT臨床癥狀，減輕炎癥反應(yīng)，效果優(yōu)于單純西藥治療。