王 亮 楊佩雯 何玉瓊 張 鳳 陳萬生，△

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥研究所，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，上海 201203；3.第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院，上海 200003）

痰熱清注射液是由金銀花、黃芩、山羊角、熊膽粉、連翹單獨(dú)提取混合而成的中藥注射液，具有清熱、化痰、解毒的功效，該藥臨床用量較大，適用于早期肺炎、急性支氣管炎、慢性急性加重、上呼吸道感染等中醫(yī)痰熱阻肺證［1-3］。在治療感染類疾病中抗生素發(fā)揮重要的作用，但是由于抗生素的濫用提高細(xì)菌的耐藥性［4-5］。因此，本文對痰熱清注射液與抗生素聯(lián)合用藥的文獻(xiàn)進(jìn)行二次分析及提煉，形成系統(tǒng)的評價結(jié)果，為痰熱清注射液和抗生素的合理使用提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 以“痰熱清注射液”“抗生素”“聯(lián)”和“合”為關(guān)鍵詞檢索2003年1月至2019年12月期間收錄于中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)術(shù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫中痰熱清注射液聯(lián)合抗生素用藥的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)選擇 1）納入標(biāo)準(zhǔn)：有關(guān)痰熱清注射液與各類抗生素聯(lián)合用藥的中文文獻(xiàn)。2）排除標(biāo)準(zhǔn)：排除存在2種及以上抗生素聯(lián)合使用等混雜因素研究，涉及與未知抗生素聯(lián)用的研究，重復(fù)發(fā)表研究，中藥組方配伍研究等文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)處理 建立痰熱清注射液與抗生素文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。提取納入研究的痰熱清注射液聯(lián)合抗生素的名稱、臨床應(yīng)用、用藥效果、痰熱清注射液使用劑量和不良反應(yīng)的信息。

2 結(jié)果

2.1 納入研究情況

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 痰熱清注射液與抗生素聯(lián)用一般情況 通過對這511篇文獻(xiàn)進(jìn)行分析，由于對照組使用藥物情況復(fù)雜且劑量不統(tǒng)一，因此就不詳述對照組的用藥情況，僅對痰熱清注射液與抗生素治療組與對照組的總體效果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)所有文獻(xiàn)報道痰熱清注射液與抗生素聯(lián)合用藥的效果均優(yōu)于對照組。對涉及的抗生素進(jìn)行分類，頭孢菌素類抗生素占比最高，其次為大環(huán)內(nèi)酯類，詳見表1。痰熱清注射液與阿奇霉素的聯(lián)合用藥報道最多，為186篇文獻(xiàn)，占總文獻(xiàn)的36.40%，共9 313名患者，主要應(yīng)用于小兒支原體肺炎、小兒肺炎支原體肺炎和小兒肺炎等。其次是頭孢呋辛，涉及82篇文獻(xiàn)和4 075例患者，主要應(yīng)用于老年肺氣腫并發(fā)感染等。另外，常用抗生素還包括頭孢哌酮巴舒坦、頭孢曲松、頭孢他啶和頭孢替唑等。詳見表2。

表1 聯(lián)用抗生素分類概況

表2 聯(lián)用抗生素臨床應(yīng)用概況

續(xù)表2

2.3 治療對象 對511篇文獻(xiàn)涉及的治療對象進(jìn)行分析，有44.03%的文獻(xiàn)對兒童患者進(jìn)行了報道，并且兒童患者例次占比最高。部分文獻(xiàn)尚未對患者的年齡進(jìn)行明確的分類，因此將此部分患者歸類為成年。詳見表3。為區(qū)別對待發(fā)育尚未完善的小兒患者，因此單獨(dú)列出小兒臨床應(yīng)用狀況。對于小兒患者，主要聯(lián)合阿奇霉素、頭孢呋辛和頭孢曲松，治療小兒支原體肺炎、肺炎等疾病，詳見表4。對于成人患者及老年患者，主要聯(lián)合頭孢呋辛、頭孢哌酮巴舒坦、頭孢曲松和阿奇霉素，治療老年肺氣腫并發(fā)感染、急性肺炎和支原體肺炎等，詳見表5。

表3 臨床治療患者概況

2.4 痰熱清注射素臨床應(yīng)用劑量 在痰熱清注射液與抗生素聯(lián)合用藥的文獻(xiàn)中，有406篇文獻(xiàn)記錄痰熱清的用藥劑量符合說明書規(guī)定，涉及患者19 491例次，占比78.41%，有105篇文獻(xiàn)記錄痰熱清注射液使用劑量不符合說明書規(guī)定，涉及患者5 366例次，占比21.59%，見表6。

表4 小兒臨床概況

表5 成人及老人臨床概況

表6 痰熱清劑量使用概況

2.5 不良反應(yīng) 511篇文獻(xiàn)中說明不良反應(yīng)例次的文獻(xiàn)共284篇，共統(tǒng)計不良反應(yīng)例次671例，痰熱清聯(lián)用抗生素平均不良反應(yīng)發(fā)生率為4.93%，無嚴(yán)重不良反應(yīng)記錄。其中，關(guān)于阿奇霉素的報道最多，共102篇，涉及病例4 964例，其中有405名患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.16%，詳見表7。對有記錄不良反應(yīng)的文獻(xiàn)進(jìn)行再次篩選，在671例發(fā)生不良反應(yīng)的病例中，有623例患者的癥狀被記錄，根據(jù)此癥狀記錄歸納出各抗生素不良反應(yīng)累及的器官或系統(tǒng)。痰熱清注射液與抗生素聯(lián)用主要累及消化系統(tǒng)、皮膚及其附件和中樞及外周系統(tǒng)，詳見表8。

3 討論

3.1 抗生素濫用現(xiàn)狀 目前抗生素濫用現(xiàn)狀存在以下幾個問題：無指證濫用、預(yù)防性應(yīng)用、劑量和療程不合理、不合理配伍和不考慮小兒生理特點給藥［6］。研究表明，因藥物不良反應(yīng)而到急診就診的患者中，有近31例是由抗生素所致；大多數(shù)抗生素的引起的不良反應(yīng)是過敏反應(yīng)［7］。因此，臨床應(yīng)用抗生素時，應(yīng)該綜合抗生素特征，患者特征等信息，合理用藥，規(guī)范治療標(biāo)準(zhǔn)，減少抗生素濫用現(xiàn)象。

由表1可知，頭孢菌素類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與痰熱清聯(lián)用最多。頭孢菌素類抗生素為廣譜抗生素，抗菌譜較青霉素G廣，對金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎雙球菌、白喉桿菌、肺炎桿菌、變形桿菌和流感桿菌等有效。臨床上主要用于耐藥金葡菌及一些革蘭氏陰性桿菌引起的嚴(yán)重感染，如肺部感染、尿路感染、敗血癥、腦膜炎及心內(nèi)膜炎等。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用于細(xì)菌核糖體50S亞基，抑制蛋白質(zhì)合成。通常為速效抑菌劑，高濃度時對敏感菌為殺菌劑。對大多數(shù)G+菌、部分G-菌及一些非典型病原體，如軍團(tuán)菌、螺旋體、肺炎支原體、衣原體、立克次體、弓形蟲、非典型分枝桿菌感染也有良效。作為第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的阿奇霉素為此次研究中報道次數(shù)最多的抗生素，占比高達(dá)36.20%。然而，細(xì)菌對這類藥物的耐藥性已不斷增強(qiáng)。有關(guān)阿奇霉素與痰熱清注射液聯(lián)用的185篇文獻(xiàn)均報道了，聯(lián)合用藥效果比傳統(tǒng)治療方案或單用阿奇霉素方案優(yōu)。因此，阿奇霉素聯(lián)合痰熱清注射液能提高療效，為降低細(xì)菌耐藥性提供新的思路。

3.2 痰熱清注射液與細(xì)菌耐藥性 目前，痰熱清注射液聯(lián)用抗生素減緩細(xì)菌耐藥性的機(jī)制尚未明確。Lai RM等［8］基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)揭示了丹紅注射液通過多成分、多靶點和多途徑改善阿司匹林耐藥作用，其中包括凝血過程、炎癥反應(yīng)和代謝。另外，Liu W等［9］對痰熱清注射液用于氣道黏液高分泌進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究，找到了相關(guān)的活性物質(zhì)和治療靶點。因此，可根據(jù)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究痰熱清注射液與抗生素聯(lián)合用藥的作用機(jī)制，進(jìn)一步揭示痰熱清注射液減緩細(xì)菌耐藥性的原理。

表7 不良反應(yīng)發(fā)生概況

3.3 中藥注射液用藥原則及注意事項 包括痰熱清注射液在內(nèi)的中藥注射液應(yīng)該嚴(yán)格遵守臨床使用基本原則，例如嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，合理選擇給藥途徑，嚴(yán)格掌握用法用量及療程和詢問過敏史等［10］。1）不符合說明書規(guī)定用藥。本次研究表明，痰熱清注射液使用劑量不符合說明書規(guī)定的報道占比20.55%，其中存在超劑量使用的情況。超劑量使用中藥注射劑違背《中藥注射劑臨床使用基本原則》。不按照藥品說明書超劑量使用中藥注射劑，既造成浪費(fèi)又易引發(fā)藥品不良反應(yīng)與醫(yī)療糾紛［11］。對此，應(yīng)該引起極大的重視。另外，有研究證明痰熱清注射液具有抗炎作用，對氣道炎癥有劑量依賴性的抑制作用［12］。因此，嚴(yán)格遵守說明書使用痰熱清注射液對臨床治療效果有重要意義。為了更好地指導(dǎo)痰熱清注射液與抗生素聯(lián)合用藥，應(yīng)積極探究其協(xié)同作用的機(jī)理。Yang W等［13］首次在體外證實了痰熱清與萬古霉素或利奈唑胺對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的協(xié)同作用，并揭示了二者的最佳聯(lián)合劑量，為聯(lián)合治療MRSA提供了合理依據(jù)，也為探究其他抗生素與痰熱清注射液聯(lián)合用藥機(jī)理提供借鑒經(jīng)驗。2）兒童患者。在收集的511篇有關(guān)痰熱清注射液與抗生素聯(lián)合用藥的文獻(xiàn)中，有44左右的報道關(guān)注了兒童患者這一群體。由于小兒的機(jī)體和器官功能等各方面均處于不斷發(fā)育時期，新陳代謝旺盛，肝腎功能發(fā)育不全，應(yīng)謹(jǐn)慎使用抗生素［14］。Li XX等［15］對真實世界中兒童應(yīng)用痰熱清注射液的安全性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)對于小兒患者群體，痰熱清注射液不良反應(yīng)發(fā)生率低，多表現(xiàn)為皮膚及其附件損害。并且該報道提示：對高危人群進(jìn)行分層，進(jìn)一步規(guī)范臨床使用，可提高痰熱清注射液的用藥安全性。

表8 不良反應(yīng)累及器官及系統(tǒng)