白 平 胡陵靜 郭婷婷 劉 楠 何 苗（重慶市中醫(yī)院，重慶 400011）

惡性腹水（MA）即癌性腹腔積液，是指惡性腫瘤轉移至腹膜或腹膜原發(fā)腫瘤所致的惡性腫瘤滲出，是晚期腫瘤的常見并發(fā)癥之一，MA的出現往往預示著預后不良［1-2］。目前MA臨床上缺乏公認的標準治療方案，現代醫(yī)學對MA的治療方法包括：利尿、腹腔穿刺引流、全身系統(tǒng)治療、腹腔灌注治療，藥物包括化療藥物、分子靶向藥物、生物反應調節(jié)劑以及中藥制劑等，往往療效有限、復發(fā)較快，不良反應明顯如電解質酸和堿平衡紊亂、腎功能惡化、繼發(fā)感染等，限制了其臨床使用，嚴重影響了患者的生活質量和預后。也有相當多患者不能耐受藥物毒副反應或為“頑固性”或“難治性”MA。中醫(yī)藥治療MA在臨床實踐運用多年，方式多樣，包括中藥內服、中藥提取物靜脈注射和腹腔灌注、中醫(yī)外治等，具有毒副反應小，患者耐受好，經濟方便等多種優(yōu)勢，但總體療效也有待提高。對于MA這種復雜難治的情況，整合各種有效手段的綜合治療策略，勢必比單一的治療方式取得更好的效果。本研究通過藥灸、針刺聯合腹腔內灌注重組改構人腫瘤壞死因子（rmhTNF）治療MA，取得了較好療效。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 所有患者均符合《中國常見惡性腫瘤治療規(guī)范》中惡性腫瘤的診斷標準［3］。納入標準：年齡18～75歲，性別不限，經病理組織學和（或）細胞學檢查確診的惡性腫瘤；并發(fā)中等量及以上腹腔積液（B超示最大液性暗區(qū)深度徑線值＞4 cm，伴有腹脹等不適）［4］；卡氏評分（KPS）≥60分；預計生存期在2個月以上，且近1個月內未接受全身系統(tǒng)治療、腹腔灌注藥物等治療。排除標準：既往有腫瘤壞死因子及其衍生物過敏史者；正在使用其他治療腹腔積液的藥物者；合并有嚴重的心肺肝腎、免疫系統(tǒng)和造血系統(tǒng)等疾病者；嚴重低蛋白血癥者；合并腸梗阻或有高度腸梗阻、胃腸穿孔或有高度胃腸穿孔風險者；對膠布、藥膏、艾灸過敏，或恐針者；有精神疾病或精神障礙，依從性差不能合作的患者。

1.2 臨床資料 研究病例來源于重慶市中醫(yī)院腫瘤科2019年1月至2020年6月期間的住院患者，選取60例惡性腫瘤合并中等量以上腹水的患者進行臨床治療和療效觀察。其中男性38例，女性22例，年齡45～75歲，按照隨機數字表確定的編號，隨機分為觀察組和對照組，每組30例。兩組在性別、年齡、腫瘤類型、KPS評分等方面差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基線情況比較

1.3 治療方法 對照組行腹腔積液穿刺置管術并引流腹水，盡可能將腹腔積液引流干凈。用0.9%氯化鈉注射液50 mL稀釋rmhTNF（上海維科生物制藥，S20040048，50萬 IU/瓶）300萬 IU，行腹腔內灌注，每周灌注2次，共治療2周。在rmhTNF治療前15～30 min給予消吲哚美辛栓（湖北東信藥業(yè)，H42021462，100 mg/粒）100 mg塞肛或地塞米松（成都天臺山制藥，H51020513，0.5 mL∶2.5 mg）5 mg靜脈注射，以預防發(fā)熱與寒戰(zhàn)。觀察組在對照組治療的基礎上，同時予以藥灸神闕穴（黃芪、細辛、川椒目、龍葵、桂枝研細成末，酒調成糊狀，敷于神闕穴，再施以艾灸），每次30 min，每日1次；同時針刺治療，取章門、京門、中脘、關元、中極、歸來、水道、太溪、足三里、陰陵泉，采用捻轉補法，留針20 min，期間10 min行針1次，每周治療5次，共治療2周。

1.4 觀察指標 1）腹水控制的療效評價。參照實體瘤RECIST療效評價標準［5］，以腹水B超檢查結果（腹水最大前后徑）為準，完全緩解（CR）：腹水消失至少維持4周。部分緩解（PR）：腹水減少超過30%且至少維持4周。穩(wěn)定（SD）：腹水較治療前減少但不足30%或腹水增加但不足20%。進展（PD）：腹水增加超過20%。以CR+PR計算總有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率。在基線（治療前）及治療停止后2周進行B超檢查行療效判定，獲得CR或PR的患者應在首次證實療效后至少2周再次B超檢查確認。2）功能狀態(tài)評估：參照腫瘤患者KPS評分標準［6］，評分分別為100、90、80、70、60等5個等級，記錄治療前后KPS評分。

1.5 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［7］《中醫(yī)病證診斷療效標準》［8］，根據MA的常見證候，主癥：腹脹、納呆、小便短少。次癥：脅痛、神疲乏力、青筋暴露。由輕到重分為正常、輕、中、重4個等級，主癥量化積分分別為0、2、4、6分，次癥量化積分分別為0、1、2、3分。按積分比法進行評定，計算每個患者的證候積分及每個癥狀積分的變化情況，積分比=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。療效判定為以下4種，臨床痊愈：積分比≥95%。顯效：積分比≥70%，＜95%。有效：積分比≥30%，＜70%。無效：積分比＜30%?？傆行?（臨床痊愈例數+顯效例數+有效例數）/本組總例數×100%。治療前、治療后（2周）進行癥狀積分評分比較。

1.6 統(tǒng)計學處理 應用SPSS17.0統(tǒng)計軟件。計數資料用頻數、百分比表示，一般采用χ2檢驗，若理論頻數＜5采用Fisher精確檢驗；計量資料用表示，若計量資料服從正態(tài)分布，采用t檢驗，否則采用Wilcoxon秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組腹水控制率的比較 見表2。觀察組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），疾病控制率相當（P＞0.05）。

2.2 兩組中醫(yī)臨床證候比較 見表3。治療后兩組患者中醫(yī)證候積分均有下降，觀察組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組腹水控制率比較（n）

表3 兩組中醫(yī)癥狀改善比較（n）

2.3 兩組功能狀態(tài)改善比較 見表4。兩組患者治療后KPS評分均較治療前顯著提高（P＜0.05），治療后觀察組KPS評分高于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后KPS評分比較（分，±s）

表4 兩組治療前后KPS評分比較（分，±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05

治療后77.33±6.40*△73.00±7.50*組別觀察組對照組n 30 30治療前66.67±7.11 65.67±6.26

2.4 不良反應情況 藥灸、針刺均是一種安全技術，治療期間發(fā)生不良事件多為輕度，其中針刺者有1例有進針處瘀痕，1例咳嗽時出現針刺處疼痛，2例藥灸者出現局部皮膚發(fā)紅，伴輕度瘙癢，停止治療后均自行緩解。rmhTNF不良反應主要為發(fā)熱與寒戰(zhàn)，有8例患者出現1～2級發(fā)熱，少見乏力、疼痛等，經過觀察和對癥處理后均恢復正常。

3 討 論

MA是晚期腫瘤的常見并發(fā)癥，常見于消化道腫瘤和婦科腫瘤，除卵巢癌中位生存期在12個月左右外，其他腫瘤引起的MA預后均較差，其中消化道腫瘤合并MA預后最差，中位生存期僅為3～5個月［2］。MA形成機制復雜，包括1）腫瘤侵犯淋巴管，淋巴系統(tǒng)引流障礙；2）腫瘤直接浸潤使血管內皮受損，腫瘤細胞分泌血管內皮生長因子（VEGF）、基質金屬蛋白酶（MMPs）等細胞因子，增加毛細血管再生和通透性；3）營養(yǎng)不良性低蛋白血癥，血漿膠體滲透壓降低等［9］。近年來局部炎性環(huán)境、血管生成和血管滲透性增加被認為是MA形成的主要機制［10］。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是迄今發(fā)現抗腫瘤作用最強的細胞因子，可用于漿膜腔灌注，既能誘導產生免疫效應細胞而發(fā)揮抗腫瘤作用，又可使?jié){膜產生化學性炎癥粘連而使?jié){膜腔閉塞［11］。國產新型rmhTNF抗腫瘤活性更高，而毒副反應較低，多項研究表明rmhTNF用于漿膜腔灌注治療惡性胸、腹腔積液安全有效［12］。

中醫(yī)認為腹水歸屬于“鼓脹”范疇，認為鼓脹之形成乃水積于內，而鼓形于外，是水液運化失常所致?！秲冉洸C十九條》中講到“諸病水液，澄澈清冷，皆屬于寒”，故腹水的本質是寒邪?！端貑枴そ浢}別論》中講到“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺，調通水道，下輸膀胱。水精四布，五經并行，合于四時五藏陰陽，揆度以為常也”，可見水的代謝運化，是由脾、肺、腎、三焦五經之氣，以生、降、浮、沉的運動來調節(jié)，當癌癥引起臟腑失調，正氣不足，不能化水，三焦決瀆無權，則水飲停聚于腹中。故患者整體的虛寒和水道不通是發(fā)生腹水的兩個重要病機，因此應治以溫陽補氣、調通水道。MA患者均已屬晚期，正氣已虛，虛實夾雜，正虛多見脾腎陽虛和氣血兩虛，兼雜氣滯濕阻血瘀，故宜以培固正氣、健脾溫腎、益氣養(yǎng)血為主，兼行行氣化瘀、化濕利水之法。

中醫(yī)外治歷史悠久，根據“內病外治”理論，中藥貼敷給藥、針灸、熏洗等可緩解部分MA患者的痛苦，為服藥困難、久病虛弱的晚期MA患者提供一個便捷有效的治療方法［13］。《靈樞·官能》曰“針所不為，灸之所宜”，《醫(yī)學入門》曰“藥之不及，針之不到，必須灸之”。艾灸是溫陽補氣的有效手段，可以溫煦脾腎三焦，使陽氣得以補充，增加行氣化水的“動力”。同時藥物外敷可借助艾灸溫熱之力，將藥性由表達里，內達臟腑。所選藥物中，黃芪甘溫，入肺脾經，能補氣固表、利尿退腫，細辛溫補肺腎之陽，溫肺化飲，川椒目歸膀胱經，行水消腫利尿，桂枝溫通經脈、通陽化氣，龍葵活血消腫，全方共奏補氣固表、溫中散寒、行氣活血、利水消腫之功。神闕穴位于臍中，屬于任脈。任脈統(tǒng)全身之陰，與督脈、沖脈三脈為“一源三歧”，故經氣相通。同時十二經脈多起止、經繞于臍，故有“臍通百脈”“臍為五臟六腑之體，元氣歸藏之根”之說。將上述藥物用艾灸施治于臍部，激發(fā)經絡之氣，攻補兼施，可有效消除腹水、改善癥狀。

MA特別是難治性腹水，常難以依賴單一治療方案。中醫(yī)典籍《針灸甲乙經》中有著述“三焦約，大小便不通，水道主之”，對針灸治療有一定的指導意義。有研究報道針刺卵巢癌腹水患者，能增加尿量減少腹水［14］，艾灸配合針刺攻補兼施能有效消退大腸癌腹水，改善癥狀提高生存質量［15］。募穴是臟腑之氣匯聚于胸腹部的穴位，宜用于治療臟腑正氣不足之病及內傷久?。?6］。針刺募穴可以將體內氣機調動至腹部，針感直達病所，起通暢三焦水道、逐水消脹之功［17］。故本研究所選募穴之章門穴不但是脾臟募穴，也是八會穴之臟會，能助脾運化水液，可使氣血通達協調五臟；京門為腎之募穴，能夠激發(fā)腎臟功能，調節(jié)水液代謝。中脘、關元、中極也屬任脈，前兩者可培元固本、補益下焦，中極為膀胱募穴，有很強利尿作用。同時配以歸來穴散寒理氣，使患者氣血旺盛，水道穴通利水道。遠端針刺太溪穴補腎氣，足三里為胃經最重要穴位之一，具有健脾、益氣補虛功效，陰陵泉是脾經合穴，能健脾滲濕，具有很強的利水功效。諸穴配合，不僅能打開“排水”的要道，也能增強“排水”的動力，起調理脾腎，通利三焦，行氣利水等功效。故本研究使用藥灸結合針刺攻補兼施，藥灸神闕溫煦三焦、補脾腎陽氣，針刺溫補元氣、通利水道，并聯合腹腔灌注rmhTNF中西醫(yī)結合綜合治療MA，以期能改善患者癥狀，控制腹水并延緩腹水復發(fā)。

本研究共入組MA患者60例，腹腔內灌注rmhTNF治療MA對照組30例患者，腹水控制有效率為33.33%，聯合藥灸、針刺觀察組腹水控制有效率提高至60.00%，有效率偏低考慮與入組病例以晚期消化道腫瘤為主有關。兩組患者治療后功能狀態(tài)均有明顯改善，治療后觀察組KPS評分較對照組顯著提高。治療后兩組患者中醫(yī)證候積分均有下降，觀察組總有效率90.00%，對照組66.67%，觀察組的各項癥狀較對照組均有減輕，特別是在腹脹、小便短少等癥狀方面，觀察組明顯優(yōu)于對照組。藥灸、針刺少見局部瘀痕、疼痛、發(fā)紅等，程度均較輕，治療結束后均自行緩解。腹腔內灌注rmhTNF后少數患者可出現畏寒、發(fā)熱、乏力、疼痛等不良反應，均為1～2級，給予解熱鎮(zhèn)痛對癥處理后均很快恢復，與rmhTNF說明書級常見報道一致。

綜上所述，MA難以依賴單一治療方案，本次研究驗證了藥灸、針刺聯合腹腔內灌注rmhTNF治療MA的有效性和可行性，在提高腹水控制率、改善患者的功能狀態(tài)和減輕中醫(yī)臨床證候方面療效確切，為多種中醫(yī)技術聯合治療MA積累了臨床資料，值得臨床推廣。因MA易反復，遠期療效意義更為重要，因時間因素，未行長期隨訪，同時本研究例數偏少，所得結論說服力稍顯不足，下一步有必要進行多中心隨機對照研究，擴大樣本量，進行不同周期的隨訪，以更好驗證治療的效果，使最終結論具有更強的說服性。