張麗麗

（中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二七醫(yī)院，云南 普洱 665000）

1 病史摘要

患者，女性，65歲，身高150 cm，體重53 kg，體重指數(shù)23.56 kg/m2。主因“反復(fù)咳嗽、咳痰20年，喘息8年，加重20天”2019年11月27日入院。

1.1 現(xiàn)病史?；颊呖人浴⒖忍?0余年，每年秋冬季發(fā)作，每次發(fā)作時(shí)間半年，多好發(fā)于聞及刺激性氣味及受涼感冒，每于發(fā)作經(jīng)至當(dāng)?shù)剌斠褐委煟ň唧w用藥不詳）后癥狀可有改善，8年前患者在上述癥狀基礎(chǔ)上出現(xiàn)喘息，活動(dòng)后明顯，偶有雙下肢水腫，2015年12月曾于治療，診斷為“咳嗽變異型哮喘”，經(jīng)予以“茶堿愈創(chuàng)甘油醚軟膠囊”、“布地奈德”、“枸地氯雷他定”、“托西酸舒他西林片”治療好轉(zhuǎn)后出院，出院后未堅(jiān)持服藥。于2016年2月醫(yī)院治療，診斷“1.慢性支氣管炎急性發(fā)作，2.咳嗽變異性哮喘”，予以“多索茶堿、布地奈德、孟魯司特”治療后好轉(zhuǎn)出院，20天前患者受涼后咳嗽、咳痰、喘息癥狀再次出現(xiàn)并較前加重，咳嗽呈陣發(fā)性連聲咳，痰量多，白色粘液痰，偶有黃色膿痰，輕度活動(dòng)后氣喘，休息后可緩解，夜間不能平躺入睡，雙下肢間斷浮腫。經(jīng)自行服中藥治療后，患者上述癥狀改善不明顯，又在診所打針治療（做皮試具體不詳），癥狀未緩解，昨日在咳嗽、咯痰、喘息癥狀基礎(chǔ)上咯血，約20 mL，多為血絲，無(wú)寒戰(zhàn)、發(fā)熱，無(wú)心慌、心悸，無(wú)胸悶、胸痛，無(wú)乏力、消瘦、盜汗等不適。

1.2 既往史。既往無(wú)高血壓、冠心病、糖尿病史。曾5年前行鼻息肉切除術(shù)史，40年前行剖腹產(chǎn)術(shù)史，無(wú)吸煙史、飲酒史。無(wú)食物藥物過(guò)敏史。

1.3 體格檢查。體溫：36.5℃，脈搏：90次/分，呼吸：19次/分，血壓：117/80 mmHg，SPO2:90%（未吸氧），口唇微紫紺，心前區(qū)無(wú)異常隆起，律齊，無(wú)異常，胸廓對(duì)稱無(wú)畸形，局部無(wú)隆起及凹陷，胸骨無(wú)壓痛，肋間隙正常，胸壁靜脈無(wú)擴(kuò)張。雙側(cè)乳房對(duì)稱，無(wú)異常。呼吸動(dòng)度兩側(cè)對(duì)稱，胸式呼吸存在，頻率19 次/分，雙側(cè)語(yǔ)顫正常兩側(cè)對(duì)稱，未觸及胸膜摩擦感。雙肺叩診呈清音，兩肺呼吸音粗，雙肺聞及干啰音，右肺濕性啰音。語(yǔ)音傳導(dǎo)兩側(cè)對(duì)稱，腹軟，無(wú)異常，雙下肢無(wú)水腫。

1.4 輔助檢查輔

1.4.1 血常規(guī)（2019-11-27）：白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.41×109/L、中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)65%、淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)17.8↓%、單核細(xì)胞百分?jǐn)?shù)10.8↑%、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.57×1012/L、血沉13 mm/H、D-二聚體0.37 mg/L、B型鈉尿肽測(cè)定46.1 Pg/mL。

1.4.2 血?dú)夥治觯?019-11-27）：酸堿度（修正）7.41，二氧化碳分壓40.0 mmHg，氧分壓54.0 mmHg↓，血氧飽和度88%↓%。血?dú)夥治觯?019-11-30）：酸堿度（修正）7.34，二氧化碳分壓52↑mmHg，氧分壓54.0 mmHg↓，血氧飽和度86↓%。

1.4.3 胸部CT（2019-11-29）：雙肺紋理稍多，左肺上葉下舌段可見(jiàn)斑片狀密度增高影，邊界模糊，右肺上葉可見(jiàn)一枚直徑約3mm的小結(jié)節(jié)灶，邊緣光滑，雙肺部分支氣管輕度擴(kuò)張，增強(qiáng)前后雙肺余實(shí)質(zhì)未見(jiàn)異常密度影。

1.5 臨床診斷①肺部感染；②咳嗽變異性哮喘；③I型呼吸衰竭。

1.6 治療經(jīng)過(guò)?；颊呷朐汉笸晟蒲Ｒ?guī)、肝功能、血生化、血?dú)夥治?、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）等檢驗(yàn)項(xiàng)目，及胸部CT、心電圖（ECG）、超聲心動(dòng)圖（UCG）、肺功能等檢查項(xiàng)目，以明確是否存在感染及可能致病原。給予持續(xù)低流量吸氧、莫西沙星、多索茶堿、甲潑尼龍琥珀酸鈉、溴己新、布地奈德、異丙托溴銨、云南白藥膠、強(qiáng)力枇杷露進(jìn)行初始治療。入院第 3天患者咳痰癥狀緩解不明顯，考慮心功能不全給予利尿。入院第6天，患者喘息癥狀明顯緩解，停用甲潑尼龍琥珀酸鈉。入院第6天雙肺聞及干啰音，有支氣管擴(kuò)張，給予調(diào)整方案，停用莫西沙星、溴己新、更換為頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、氨溴索、加用乙酰半胱氨酸。入院第10天，患者的咳嗽、咳痰、喘息、等癥狀緩解，病情穩(wěn)定，于次日出院。

2 討論

2.1 茶堿類藥物和氟喹諾酮藥物的體內(nèi)代謝機(jī)制。茶堿是臨床常用的平喘藥，應(yīng)用已有80多年的歷史，平喘作用快，能迅速改善呼吸道痙攣狀況。且茶堿類藥物是哮喘防治指南的推薦用藥，在我國(guó)有些地區(qū)仍是治療哮喘的主要治療藥物。此外，也被推薦用于對(duì)短效支氣管擴(kuò)張劑療效不佳以及某些較為嚴(yán)重的 AECOPD 患者。多索茶堿在肝臟微粒體中轉(zhuǎn)化成茶堿和 7-茶堿乙酸，2-羥基乙酯 2 種代謝產(chǎn)物，茶堿約90%通過(guò)肝臟代謝，其代謝經(jīng)過(guò)去甲基和8-羥基化反應(yīng)等步驟，而這些反應(yīng)均需通過(guò)肝臟 P450 酶進(jìn)行，因此茶堿的體內(nèi)代謝過(guò)程受肝臟 P450 酶影響很大[2]。在治療濃度時(shí)，茶堿體內(nèi)代謝90%由CYP1A2介導(dǎo)。氟喹諾酮類藥物在肝內(nèi)主要經(jīng) P450 酶和肝內(nèi)葡糖苷酸化兩種途徑代謝，而部分氟喹諾酮類藥物通過(guò)腎消除，肝代謝有限[3]。此外，氟喹諾酮類藥物對(duì)CYP450酶系均有肯定作用，對(duì)不同的酶其作用效果不同。

2.2 茶堿的血藥濃度。茶堿血藥濃度與支氣管舒張作用成正相關(guān)的作用，血藥濃度越高，支氣管舒張作用越強(qiáng)。血藥濃度＜10 mg/L，茶堿幾乎不能起到支氣管舒張作用，＞20 mg/L茶堿容易發(fā)生不良反應(yīng)。＜10 mg/L的茶堿能起到調(diào)節(jié)免疫和增強(qiáng)激素敏感性的作用，＜5 mg/L，這個(gè)劑量的茶堿達(dá)不到茶堿的平喘的藥物濃度（10～20 mg）。低劑量的茶堿能起到調(diào)節(jié)免疫和增強(qiáng)激素敏感性的作用，建議這個(gè)劑量的茶堿與激素合用，已達(dá)到茶堿與激素合用的協(xié)同作用。因此，茶堿的有效濃度范圍在5～15 mg/L為宜[6]。

2.3 茶堿類與氟喹諾酮類藥物相互作用機(jī)制。目前研究的茶堿類與氟喹諾酮類藥物相互作用可能的機(jī)制有如下四點(diǎn)[1-4]：①氟喹諾酮本身無(wú)抑制作用，而是通過(guò)其代謝產(chǎn)物 4-氧代謝產(chǎn)物對(duì)茶堿 N-去甲基化的肝臟酶系統(tǒng)產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用；②從藥物立體化學(xué)結(jié)構(gòu)說(shuō)，氟喹諾酮與茶堿相似，造成與茶堿競(jìng)爭(zhēng)代謝酶；③因不同藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，可能造成對(duì)茶堿類藥物藥動(dòng)學(xué)的影響程度；④不同氟喹諾酮類藥物，其到達(dá)茶堿代謝部位的量也是不同，這會(huì)造成對(duì)茶堿藥動(dòng)學(xué)影響的差異。

雖然機(jī)制尚不明確，但臨床上茶堿類和氟喹諾酮類藥物的相互作用確實(shí)存在，已發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類藥物可能導(dǎo)致茶堿的血藥濃度升高，出現(xiàn)茶堿中毒癥狀如惡心、嘔吐、震顫、不安、激動(dòng)、心悸等。氟喹諾酮藥物中對(duì)茶堿類藥物的影響較顯著的藥物有：依諾沙星＞環(huán)丙沙星＞諾氟沙星＞培氟沙星，而左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、洛美沙星、司帕沙星等對(duì)茶堿類藥物的影響較小[1-4]。

多索茶堿是另一個(gè)甲基黃嘌呤的衍生物，因?yàn)閷?duì)腺苷受體影響小。而臨床療效相似，所以安全性更好。在治療哮喘，其多索茶堿療效/安全性優(yōu)于茶堿。

因此本例患者合并使用多索茶堿和莫西沙星的藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)較小，但因茶堿治療窗比較窄，體內(nèi)代謝個(gè)體差異大，且不良反應(yīng)較多，考慮到用藥安全，臨床聯(lián)用兩類藥物時(shí)，仍應(yīng)盡量對(duì)茶堿血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，保證茶堿的血藥濃度在5 ～20 μg/mL范圍內(nèi)，從而避免可能發(fā)生的毒性反應(yīng)。

3 結(jié)論

患者在住院期間使用了多種不同種類的藥物，藥師對(duì)臨床潛在的藥物相互作用及相關(guān)藥物不良反應(yīng)應(yīng)高度重視，特別是對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)人群，如患多種慢性病的老年人、需長(zhǎng)期使用藥物治療的患者、有多次住院用藥史的患者和多臟器功能障礙患者等。本例患者使用的茶堿類藥物在說(shuō)明書中明確提出與依諾沙星、環(huán)丙沙星有藥物相互作用，但未涉及莫西沙星。氟喹諾酮類藥物對(duì)CYP450酶系均有肯定作用，對(duì)不同的酶其作用效果不同，考慮到用藥安全，故仍需對(duì)茶堿血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，保證茶堿的血藥濃度在5 -20μg / mL范圍內(nèi)。建議在臨床用藥過(guò)程中：①延長(zhǎng)給藥間隔，氟喹諾酮類為濃度依賴性抗菌藥物，每日1次給藥即可達(dá)到有效血藥濃度。茶堿類中多索茶堿半衰期較長(zhǎng)，每日1次給藥即可，因此臨床可考慮上午給予氟喹諾酮類、下午給予多索茶堿，避免同時(shí)給藥時(shí)兩類藥物相互作用使血藥濃度升高致ADE發(fā)生。②沒(méi)有條件進(jìn)行血藥濃度檢測(cè)的基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)，對(duì)伴有心腦血管病史和精神病史者慎用。③做好應(yīng)急準(zhǔn)備工作，一旦在用藥過(guò)程中出現(xiàn)心律失常和精神失常等不良事件，應(yīng)首先停用氟喹諾酮類，嚴(yán)重者應(yīng)給予對(duì)癥治療。藥師應(yīng)從了解茶堿與依諾沙星、環(huán)丙沙星藥物相互作用機(jī)制的基礎(chǔ)上進(jìn)行拓展研究，對(duì)茶堿與莫西沙星的藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，做到防于未然。