陳巧玲 蘇彩云 陳淑俠

安徽省淮北市礦工總醫(yī)院兒科，安徽淮北 235000

胎糞吸入綜合征（MAS）是指胎兒在宮內(nèi)或娩出過程中吸入被胎糞污染的羊水，發(fā)生氣道阻塞、肺內(nèi)炎癥和一系列全身癥狀為臨床常見的新生兒致死性疾病[1-2]。據(jù)統(tǒng)計[3]，MAS 發(fā)病率占活產(chǎn)新生兒的1.2%～2.2%，國內(nèi)報道病死率為7.0%～15.2%。MAS 患兒以呼吸窘迫為主要臨床表現(xiàn)，同時伴有其他臟器損傷的一組綜合征[4]。尤其是重癥MAS 患兒病情兇險，若未能予以及時治療，可發(fā)生充血性心力衰竭，危及生命?，F(xiàn)臨床針對重癥MAS 的治療尚無特異性方案，肺表面活性物質(zhì)（PS）為肺泡Ⅱ型上皮細胞所合成分泌的一種脂質(zhì)-蛋白質(zhì)復合物，具有降低肺泡表面張力的作用，能維持大小肺泡容量的相對穩(wěn)定[5]。但不少新生兒經(jīng)此類常規(guī)治療后療效一般[6-7]。N-乙酰半胱氨酸（NAC）有較強的抗誘變、抗氧化、擴血管和抗炎等生物活性，對呼吸系統(tǒng)及心血管等疾病有潛在治療作用[8]?，F(xiàn)臨床有關(guān)NAC 聯(lián)合PS 治療重癥MAS 患兒的相關(guān)報道尚不多見，就此展開分析，以期為臨床重癥MAS患兒的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014 年2 月—2020 年1 月于安徽省淮北市礦工總醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的重癥MAS 患兒78 例，本研究已獲取我院醫(yī)學倫理委員會批準。納入標準：①診斷標準參考《實用新生兒學》[9]；②患兒家屬知情且簽署同意書者；③出生體重2000～5000 g，胎齡≥37 周，出生在12 h 以內(nèi)；④對本研究方案耐受者。排除標準：①先天畸形、難治性氣胸者；②合并先天心腦血管疾病或顱內(nèi)出血患兒；③中途退出治療者；④預計生存時間＜3 個月。所有患兒根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組（n=39）和研究組（n=39），兩組患兒性別、胎齡、出生體重、分娩方式等比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較（）

表1 兩組患兒一般資料比較（）

1.2 方法

兩組患者均予以呼吸機輔助及PS 治療，呼吸機輔助治療：初始參數(shù)：通氣頻率40～60 次/min，每分通氣量240～360 mL/kg，供氣時間＜0.5 s，潮氣量為6 mL/kg。隨后視患者具體情況降低呼吸機參數(shù)直到撤機。并給予PS（意大利凱西制藥公司，批號：20131015）100～200 mg/kg 治療，使以氣管插管一次性、快速注入肺內(nèi)，均勻彌散，注入后6～8 h 內(nèi)不吸痰。研究組在此基礎上聯(lián)合NAC（協(xié)和生物有限責任公司，注冊證號：H20140412，批號：20131218）治療，將3 mL NAC 加入0.9%氯化鈉溶液2 mL 中，霧化吸入，2 次/d。

1.3 觀察指標

①記錄兩組患兒治療期間臨床指標變化情況，包括住院時間、上呼吸機時間、氧暴露時間。②記錄兩組患兒治療期間并發(fā)癥情況，包含死亡、呼吸機相關(guān)性肺炎、敗血癥和氣漏等。③于治療前、治療12 h 后、治療24 h 后分別采集患兒靜脈血2 mL，經(jīng)丹麥雷度（Radiometer）公司生產(chǎn)的ABL 血氣分析儀檢測患兒肺功能指標，包含動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、動脈血氧分壓（PaO2）、氧合功能指數(shù)（OI）。④于治療前、治療12 h 后、治療24 h 后分別采集患兒靜脈血4 mL，經(jīng)3400 r/min 離心12 min，離心半徑25 cm，分離上清液待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測白介素-8（IL-8）、白介素-10（IL-10）水平，試劑盒購自上海基免生物科技有限公司，試劑盒批號：091232，嚴格遵守試劑盒說明書進行操作。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，采用t 檢驗或重復測量方差分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床指標比較

研究組住院時間、上呼吸機時間、氧暴露時間均短于對照組，差異有高度統(tǒng)計學意義（P ＜0.01）。見表2。

表2 兩組患兒臨床指標比較（）

表2 兩組患兒臨床指標比較（）

2.2 兩組患兒血氣分析指標比較

整體分析發(fā)現(xiàn)：兩組患兒時間、組間、交互作用比較，差異有高度統(tǒng)計學意義（P ＜0.01），提示霧化吸入NAC 聯(lián)合PS 可調(diào)節(jié)重癥MAS 血氣分析。進一步兩兩比較，組內(nèi)比較：兩組患兒治療12、24 h 后PaCO2、OI 逐漸下降，PaO2逐漸升高，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；組間比較：研究組治療12、24 h 后PaCO2、OI 低于對照組，PaO2高于對照組（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組患兒血氣分析指標比較（）

表3 兩組患兒血氣分析指標比較（）

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05；與同組治療12 h 后比較，bP ＜0.05；與對照組同期比較，cP ＜0.05。PaCO2：動脈血二氧化碳分壓；PaO2：動脈血氧分壓；OI：氧合功能指數(shù)。1 mmHg=0.133 kPa

2.3 兩組患兒炎癥因子水平比較

整體分析發(fā)現(xiàn)：兩組患兒時間、組間、交互作用比較，差異有高度統(tǒng)計學意義（P ＜0.01），提示霧化吸入NAC 聯(lián)合PS 治療重癥MAS 可改善炎癥因子細胞分泌。進一步兩兩比較，組內(nèi)比較：兩組患兒治療12、24 h 后IL-8 水平逐漸下降，IL-10 水平逐漸升高，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）；組間比較：研究組治療12、24 h 后IL-8 水平低于對照組，IL-10 水平高于對照組（P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組患兒炎癥因子水平比較（ng/mL，）

表4 兩組患兒炎癥因子水平比較（ng/mL，）

注：與同組治療前比較，aP ＜0.05；與同組治療12 h 后比較，bP ＜0.05；與對照組同期比較，cP ＜0.05。IL-8：白介素-8；IL-10：白介素-10

2.4 兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生率比較

研究組出現(xiàn)呼吸機相關(guān)性肺炎1 例，敗血癥和氣漏各2 例，并發(fā)癥發(fā)生率為12.82%（5/39）；對照組出現(xiàn)死亡、敗血癥各1 例，氣漏3 例，呼吸機相關(guān)性肺炎2 例，并發(fā)癥發(fā)生率為17.95%（7/39）；兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.443，P=0.506）。

3 討論

重癥MAS 是新生兒期的常見危重癥，主要發(fā)病機制：胎兒在宮內(nèi)或分娩過程中發(fā)生窒息，呈慢性或急性低氧血癥時，機體血流分布紊亂，血流主要分布于腎上腺、心臟、腦等主要器官，而引起皮膚與腸道血流量減少，肛門括約肌松弛導致大量胎糞排出[10-11]。而低氧血癥又可刺激胎兒呼吸中樞，誘發(fā)胎兒喘息樣呼吸，吸入含胎糞類羊水。重癥MAS 患兒吸入胎糞后產(chǎn)生阻塞性肺氣腫和節(jié)段性肺不張，同時吸入胎糞后可引起肺部炎癥損傷，增加氣道阻力及肺循環(huán)阻力，肺順應性下降，降低肺泡表面張力，最終出現(xiàn)呼吸衰竭和全身惡化情況[12-13]。以往研究結(jié)果顯示[14]，MAS 的發(fā)病機制除了與氣道的機械性阻塞和肺部炎癥損傷外，PS 的失活亦在MAS 的病情進展中發(fā)揮重要作用。主要表現(xiàn)為胎糞的某些成分如膽固醇、膽紅素、游離脂肪酸、蛋白水解酶可通過多種機制抑制內(nèi)源性PS 的產(chǎn)生，致使內(nèi)源性PS 的消耗增加并逐漸失去活性[15-16]。故不少學者提倡補充外源性PS 治療重癥MAS 以改善患者臨床癥狀，PS 是維持人類肺部生理功能的重要物質(zhì)，可降低肺泡張力，緩解患者呼吸衰竭癥狀[17]。但由于重癥MAS 發(fā)病機制復雜，單純的外源性PS 治療仍未能達到理性預期療效。NAC 霧化液是新型黏液溶解劑，由天然的氨基酸所合成，進入到機體內(nèi)后能夠快速轉(zhuǎn)化為自身固有半胱氨酸，為目前呼吸系統(tǒng)疾病常用藥物之一[18]。

本研究結(jié)果顯示，研究組住院時間、上呼吸機時間、氧暴露時間均短于對照組，提示霧化吸入NAC 聯(lián)合PS 治療新生兒重癥MAS，可迅速改善患兒臨床癥狀。分析其原因，PS 的作用機制主要體現(xiàn)為以下幾點：PS 可減輕由于高氧和正壓通氣導致的肺和氣道損害；PS 可減少蛋白深入到肺泡間隙，拮抗胎糞抑制提示活性物質(zhì)的合成與分泌；下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子的表達并調(diào)節(jié)促炎因子誘發(fā)的化學性炎癥反應[19]。霧化吸入NAC 的作用機制主要為NAC 分子中的硫基可將痰液中黏蛋白的二硫鍵斷裂，使黏蛋白分解，進而降低痰液的黏滯性，使患兒容易咳出黏液進而改善癥狀[20-22]。兩種藥物通過不同的作用機制出發(fā)，發(fā)揮協(xié)同作用，共同促進癥狀改善。既往相關(guān)研究顯示[23]，胎糞可造成機體內(nèi)釋放多種細胞因子。IL-8 主要由巨噬細胞、淋巴細胞、上皮細胞和中性粒細胞所分泌，可加速釋放蛋白酶和超氧化物等物質(zhì)，加速肺水腫的發(fā)展。IL-10為抗炎細胞因子，有負向調(diào)節(jié)影響，能夠降低患兒肺組織受炎癥因子的損傷作用。此外，吸入胎糞48 h 后，體內(nèi)肺泡和間質(zhì)出現(xiàn)炎癥壞死，IL-8、IL-10 等介質(zhì)效應可對肺實質(zhì)造成直接損傷，而PaCO2、OI、PaO2可有效衡量肺氧合功能主要指標之一。兩組患兒治療后肺部功能及炎癥因子細胞分泌均有所改善，且霧化吸入NAC 聯(lián)合PS 治療者的改善效果更佳。這可能是因為NAC 作為一氧化氮的載體，可提升一氧化氮的利用度，發(fā)揮其增加氧輸送和釋放、擴張微血管、防止肺細胞損傷的作用[24-25]。同時兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，提示霧化吸入NAC 聯(lián)合PS 治療安全性較好。這可能是因為患兒氧暴露時間與上機時間縮短可減少或避免發(fā)生敗血癥與氣漏，降低呼吸機相關(guān)性肺炎發(fā)生率。

綜上所述，霧化吸入NAC 聯(lián)合PS 治療新生兒重癥MAS，可有效改善癥狀、血氣分析指標及炎癥因子指標，同時不增加不良反應發(fā)生率，具有較高的臨床應用價值。