童志杰，黃建軍，吳佩瓊

小兒毛細支氣管炎主要是常見的下呼吸道感染性疾病，常伴有咳嗽、哮鳴音、喘息等主要癥狀，嚴重者可能出現(xiàn)呼吸衰竭及心力衰竭等嚴重并發(fā)癥[1]。研究表明，毛細支氣管炎后易發(fā)生反復喘息或哮喘，影響患者藥物治療療效和遠期預后效果[2]。因此，早期防治毛細支氣管炎后反復喘息對患兒預后具有積極意義?，F(xiàn)有研究表明，哮喘預測指數(shù)、特殊自然史等在毛細支氣管炎后發(fā)生反復喘息診斷及預測中具有良好效能，但各指標均有自身的優(yōu)勢和局限性，且單一指標較難兼顧靈敏度和特異度[3-4]。目前，腫瘤及心血管疾病常采用多指標聯(lián)合診斷的方法，可預測相關疾病進展情況，但該方法在毛細支氣管炎等小兒肺部疾病領域仍處于應用探索階段。因此，本研究以91例毛細支氣管炎患兒為研究對象，借鑒國外對Logistic回歸模型的延伸，建立聯(lián)合檢測因子模型，并探討該模型對患兒發(fā)生反復喘息的預測價值，為臨床對毛細支氣管炎后患兒發(fā)生反復喘息情況進行早期判斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年5月至2019年2月我院收治的毛細支氣管炎患兒101例，均隨訪1年，其中成功隨訪91例，失訪10例，隨訪率為90.10%(91/101)。91例患兒中男53例，女38例；年齡38 d至15個月，平均(6.53±1.77)個月；體質量5～10 kg，平均(7.68±1.92)kg；早產兒4例；巨大兒6例；低體重兒3例；喂養(yǎng)方式：母乳喂養(yǎng)57例，人工喂養(yǎng)11例，混合喂養(yǎng)23例。

1.2 診斷標準 參照美國兒科學會《毛細支氣管炎診治指南》[5]、《兒科學》(第8版)[6]中毛細支氣管炎的診斷標準。

1.3 納入標準 (1)符合毛細支氣管炎的診斷標準；(2)首次確診毛細支氣管炎；(3)單胎、頭位；孕母為初產婦；(4)本研究通過我院倫理委員會批準，所有患兒家屬均由本研究醫(yī)護人員告知研究相關內容，均知情同意。

1.4 排除標準 (1)全身嚴重感染；(2)先天性心臟病、心力衰竭、心功能不全；(3)先天性免疫缺陷?。?4)肺水腫、肺結核等其他肺疾病或合并癥；(5)肝腎功能嚴重損害；(6)癲癇、甲狀腺炎、呼吸衰竭等。

1.5 方法 從患兒病歷記錄、自制數(shù)據收集表等收集患兒性別、年齡、病程、住院時間、哮喘家族史、煙草接觸史、是否補充維生素A、D、新生兒結局(早產兒、巨大兒、低體重兒)、喂養(yǎng)方式(母乳喂養(yǎng)、人工喂養(yǎng)、混合喂養(yǎng))、臨床癥狀及體征(發(fā)熱、濕疹、呼吸頻率、吸氧、三凹征、發(fā)紺、重癥)、血常規(guī)(白細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、血小板)、細胞免疫(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)、體液免疫(IgA、IgM、IgG)、胸片表現(xiàn)(肺紋理增粗、肺間質炎、肺過度充氣、肺斑片狀影)、總IgE、分泌型IgE(牛奶蛋白、雞蛋白)。所有患兒均于入院24 h內采血5 mL，離心機3 000 r/min離心后得血清，采用全自動生化分析儀檢測患兒血常規(guī)情況，采用流式細胞儀檢測患兒細胞免疫因子情況，采用免疫散射比濁法檢測患兒體液免疫因子情況，采用免疫印跡法檢測患兒總IgE、分泌型IgE情況，所有操作均由我院檢驗科專業(yè)技師嚴格按照說明書進行。所有患兒均在治療出院后第1個月、3個月、6個月、9個月及12個月通過電話、門診、家訪等形式進行隨訪，共隨訪5次，隨訪為期1年。終點事件為患兒發(fā)生反復喘息。根據患兒隨訪后發(fā)生喘息情況分析患兒一般臨床資料，建立Logistic回歸聯(lián)合檢測因子模型，并判斷該模型預測價值。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學處理，采用t檢驗分析計量資料差異，采用χ2檢驗分析計數(shù)資料差異，采用Logistic回歸構建毛細支氣管炎患兒發(fā)生反復喘息的聯(lián)合檢測因子模型，并繪制該模型的受試者工作特征曲線(ROC)，計算曲線下面積；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 毛細支氣管炎患兒發(fā)生反復喘息情況 91例患兒均隨訪1年，共有41例發(fā)生反復喘息，其中發(fā)生1次喘息25例(占60.98%)，2次喘息11例(占26.83%)，≥3次喘息5例(占12.20%)。

2.2 毛細支氣管炎患兒臨床資料單因素分析 反復喘息患兒煙草接觸史、肺紋理增粗、濕疹及牛奶蛋白陽性、未補充維生素A、D占比高于非喘息患兒，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2.3 多因素Logistic回歸分析及聯(lián)合檢測因子模型的構建 自變量：單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的量；因變量：發(fā)生反復喘息。經Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，煙草接觸史、未補充維生素A、D、濕疹、牛奶蛋白是影響毛細支氣管炎患兒發(fā)生反復喘息的獨立危險因素。將煙草接觸史、未補充維生素A、D、濕疹、牛奶蛋白分別作為協(xié)變量X1、X2、X3、X4，得出聯(lián)合檢測因子模型表達式為：Logit(P)=-4.751+2.317X1+1.732X2+0.315X3+0.537X4。見表2、3。

表1 毛細支氣管炎患兒一般臨床資料單因素分析[n(%)]

表2 多因素賦值表

2.4 聯(lián)合檢測因子模型的ROC曲線 聯(lián)合檢測因子模型最佳臨界值為0.457，靈敏度為89.47%，特異度為86.79%，曲線下面積為0.852(0.651～0.977)，見表4、圖1。

2.5 個體預測 對聯(lián)合檢測因子模型進行變形可得到個體預測概率方程，即P=1/[1+e-(-4.751+2.317X1+1.732X2+0.315X3+0.537X4)]。隨機將1名患者數(shù)據代入，該患者各協(xié)變量分別為X1=1、X2=0、X3=0、X4=1，得到P=0.130，小于聯(lián)合檢測因子模型的最佳臨界值0.457，表明該患兒在聯(lián)合檢測因子模型準確度為87.91%的條件下，該患兒毛細支氣管炎后不發(fā)生反復喘息。

表4 聯(lián)合檢測因子模型的ROC曲線

圖1 聯(lián)合檢測因子模型的ROC曲線

3 討論

毛細支氣管炎主要是由病毒引起的、常見的下呼吸道感染性疾病。近年來，隨著環(huán)境污染的加重，毛細支氣管炎的患兒數(shù)量呈逐年增長的趨勢。相關研究表明，毛細支氣管炎后反復喘息的發(fā)生率約為60%，是導致患兒發(fā)生哮喘的獨立危險因素[7]。本研究中，毛細支氣管炎后反復喘息的發(fā)生率為45.05%(41/91)，與Sugai等[8]及Korppi等[9]研究類似。研究表明，毛細支氣管炎后發(fā)生反復喘息可能增加鼻病毒的感染，影響患兒治療療效和長期預后效果。近年來，毛細支氣管炎后發(fā)生反復哮喘情況引入了血清學、細胞學等相關的新指標，均具有較高的診斷價值，但單一指標難以兼顧靈敏度和特異度，且得出的結果并不一致。本研究借鑒國外對心血管疾病、危重癥疾病等聯(lián)合檢測方法，構建患兒一般臨床資料的Logistic回歸聯(lián)合檢測因子模型，發(fā)揮各指標優(yōu)勢，同時對其貢獻度進行統(tǒng)計學量化，更為客觀的反映疾病變化情況。

本研究發(fā)現(xiàn)，煙草接觸史、未補充維生素A、D、濕疹、牛奶蛋白是影響毛細支氣管炎患兒發(fā)生反復喘息的獨立危險因素。本研究發(fā)現(xiàn)，反復喘息患兒煙草接觸史占比高于非喘息患兒，表明煙草接觸可能增加毛細支氣管炎患兒發(fā)生反復喘息，可能是煙草可損傷患兒氣道，使氣道敏感性增加，同時阻礙纖毛運動，導致患兒更易被鼻病毒、呼吸道合胞病毒等感染，增加反復喘息和哮喘發(fā)生風險。相關研究表明，維生素A可促進呼吸道上皮細胞增殖、分化，維護呼吸道上皮完整性，其水平降低可增加呼吸道感染風險[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，反復喘息患兒未補充維生素A、D的占比高于非喘息患兒，表明未補充維生素A、D可能增加毛細支氣管炎患兒發(fā)生反復喘息，可能是維生素A、D制劑可降低患兒氣道高反應，修復受損黏膜，減少炎性因子分泌，挑起腺體細胞功能，進而減少病毒感染，降低反復喘息發(fā)生風險。為此，筆者建議臨床醫(yī)師要強化毛細支氣管炎患兒維生素A、D的補充，促進毛細支氣管炎的康復的同時改善患兒預后效果。相關研究表明，過敏體質或特應性體質的患兒更易發(fā)生喘息性疾病[11]。另有研究表明，變應性皮炎(濕疹)是導致毛細支氣管炎后發(fā)生反復喘息的重要因素[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，反復喘息患兒濕疹和牛奶蛋白陽性占比均高于非喘息患兒，表明濕疹和牛奶蛋白陽性可能增加毛細支氣管炎患兒發(fā)生反復喘息。因此，筆者建議臨床醫(yī)師要加強對過敏體質或特應性體質患兒的甄別，加強隨訪力度，強化母乳喂養(yǎng)[13]、減少過敏原接觸[14]等方式，降低患兒發(fā)生反復喘息的風險。

本研究針對Logistic回歸分析得出毛細支氣管炎患兒發(fā)生反復喘息的獨立危險因素，量化各因素的貢獻度，最終得出聯(lián)合檢測因子模型Logit(P)=-4.751+2.317X1+1.732X2+0.315X3+0.537X4，該模型曲線下面積為0.852(0.651～0.977)，靈敏度為89.47%，特異度為86.79%，均高于各協(xié)變量單一檢測結果。表明構建的聯(lián)合檢測因子模型能較好的預測患兒毛細支氣管炎后發(fā)生反復喘息。采用Logistic回歸構建聯(lián)合檢測因子模型具有以下優(yōu)勢：(1)Logistic回歸模型對各協(xié)變量的混雜因素進行校正，量化各協(xié)變量的貢獻度，提高該模型的預測效能。(2)本研究中的獨立危險因素均為二分類變量，其ROC曲線為一條折線，工作效能較差。采用Logistic進行校正，擬合多個聯(lián)合檢測因子，可提高ROC曲線的光滑度和工作效能。(3)模型Logit(P)可通過變形公式得到個體預測概率方程，對于具體的病例，可根據患兒各協(xié)變量情況，帶入個體預測概率方程得出概率P，與聯(lián)合檢測因子模型的最佳臨界值進行對比，進而判斷毛細支氣管炎后發(fā)生反復喘息的可能性[15]。這種判斷方法基于量化的歷史臨床數(shù)據，更符合循證醫(yī)學思維，可彌補臨床醫(yī)師在診斷和評估毛細支氣管炎后發(fā)生反復喘息方法的不足，利于患兒的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，提高患兒的預后效果。

綜上所述，多因素綜合構建毛細支氣管炎患兒聯(lián)合檢測因子模型能較好的預測患兒發(fā)生反復喘息。