李盼盼，吳力群，徐方蔚，王東升，路晨，洪婧瑜

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)是一種特殊類型的哮喘，咳嗽是其唯一或主要的臨床表現(xiàn)，雖沒有明顯的氣促或喘息等癥狀，但存在氣道高反應(yīng)性[1]。關(guān)于中藥穴位貼敷治療小兒呼吸系統(tǒng)疾病的報道逐年增多且療效確切[2]。中醫(yī)特色外治療法中三伏貼歷史悠久，運用了“天人合一”“冬病夏治”的思想，依據(jù)“春夏養(yǎng)陽，秋冬養(yǎng)陰”的理念，借助于經(jīng)絡(luò)腧穴的中醫(yī)理論，在治療肺系疾病方面具有一定療效，因其操作方便，易于被患兒接受，近些年逐漸在臨床中應(yīng)用推廣。本文對“冬病夏治”的穴位貼敷治療兒童CVA的臨床隨機對照試驗進行Meta分析，以期為治療CVA的臨床實踐提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 采用計算機和手工相結(jié)合檢索電子檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普全文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Cochrance Library、EMBase數(shù)據(jù)庫各庫交叉檢索，檢索后若不能獲取全文的文獻通過北京中醫(yī)藥大學圖書館手工檢索紙質(zhì)文獻獲取。

1.2 檢索策略 CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、CBM和VIP中檢索主題詞或關(guān)鍵詞為“穴位貼敷”AND“咳嗽變異性哮喘”;PubMed、Cochrance Library和EMBase數(shù)據(jù)庫中MeSH為“acupoint application”AND“cough variant asthma”。

1.3 納入標準 (1)研究類型：采用隨機對照的臨床試驗；(2)研究對象：符合公認的臨床診斷標準，納入對象為2～18歲患兒，種族、性別、病程均不限，基線具有可比性；(3)干預(yù)措施：對照組采用中藥或西藥治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合“冬病夏治”穴位貼敷治療，穴位貼敷的藥物組成、選穴、治療療程均不限；(4)結(jié)局指標：具有規(guī)范的療效評價指標，所納入的文獻至少包含以下指標其中一項。總有效率，肺功能[1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、呼氣峰流速值(peak expiratory flow，PEF)、第一秒用力呼氣量/最大肺活量(forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC)]，哮喘控制測試(asthma control test，ACT)，免疫功能(IgM、IgG、IgA、IgE)。

1.4 排除標準 (1)試驗設(shè)計不夠嚴謹，未嚴格設(shè)置對照組；(2)干預(yù)措施中使用穴位貼敷聯(lián)合其他外治療法；(3)無法獲取結(jié)局指標的文獻；(4)重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.5 資料提取方法 將各數(shù)據(jù)庫檢索到的文獻導(dǎo)入Note Express 3.0軟件，并進行查重。根據(jù)研究內(nèi)容需求編制資料提取表，由2名研究者獨立篩選，提取資料，交叉核對。篩選分為3步：(1)初篩：根據(jù)文獻篇名及摘要進行初步篩選；(2)二篩：按照納入標準和排除標準閱讀全文，排除不符合要求文獻；(3)最終確定選用文獻。若意見存在分歧需第3名研究者參與共同討論解決問題。若數(shù)據(jù)缺失，盡可能與文獻作者聯(lián)系獲取完整信息。確定選用文獻后應(yīng)用Excel軟件進行基本信息提取，提取內(nèi)容包括:文獻篇名、作者、時間、隨機方法、盲法、隨訪、有效例數(shù)和總例數(shù)、基線水平、診斷標準、納入標準及排除標準、干預(yù)措施、療效評價標準及指標、安全性、遠期療效等。

1.6 偏倚風險評價 按照Cochrance Handanbook 5.1評價標準條目和工具對選定文獻的偏倚風險進行評估[3]。由2名評價員獨立評價，完成評價后進行交叉核對，若有分歧需協(xié)商判定。評價條目分別是：(1)隨機序列的產(chǎn)生；(2)分配隱藏；(3)對研究者和受試者盲法實施；(4)對結(jié)局指標評價盲法實施；(5)結(jié)果數(shù)據(jù)完整性；(6)選擇性報告研究結(jié)果；(7)其他偏倚來源。對以上幾項條目進行“high”“l(fā)ow”“unclear”的評價。

1.7 數(shù)據(jù)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。二分類變量采用比值比(Odds ratio,OR)表示，連續(xù)型變量采用均數(shù)差(mean difference,MD)表示，區(qū)間估計均采用95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。采用Q統(tǒng)計量和I2值判斷納入研究的異質(zhì)性，當P>0.1且I2<50%時，認為無統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)(fixed effect)模型進行Meta分析，反之表示存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，需要核對錄入數(shù)據(jù)，無誤時再根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進行亞組分析或敏感性分析以消除異質(zhì)性。若仍存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，但存在臨床同質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型(random effect)進行Meta分析。如異質(zhì)性過大或臨床認為不宜合并，采用描述性分析。當合并結(jié)局指標的文獻數(shù)量>10篇時，可采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程 按檢索策略共檢索到231篇中文文獻，0篇英文文獻，將各數(shù)據(jù)庫題錄導(dǎo)入NoteExpress3.0文獻管理軟件，查重后排除114篇文獻，通過閱讀題目及摘要排除與本研究無關(guān)文獻22篇，根據(jù)納入排除標準閱讀全文后，排除8篇文獻，最終納入10篇文獻[4-13]。文獻篩選流程圖及結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻基本特征 納入的10篇中文文獻[4-13]，共826例CVA患兒。納入文獻基本特征見表1。

2.3 納入研究偏倚風險 見圖2。

2.4 文獻評價

2.4.1 文獻質(zhì)量評價 采用改良版Jadad評分表，均為低質(zhì)量文獻。納入的10篇RCT文獻中，有2篇采用隨機數(shù)字表法[11,13]，其余8篇均未交代具體隨機方法[4-10,12]。10篇文獻，均未采用隨機化隱藏和盲法，未交代撤出與退出[4-13]。

2.4.2 標準評價 納入標準：所納入的10篇文獻中有8篇具有明確的西醫(yī)診斷標準，2篇文獻[5,12]采用2008年版兒童支氣管哮喘診斷與防治指南，4篇文獻[4,6,10-11]采用了2013年版兒童慢性咳嗽診斷與治療指南，1篇文獻[7]采用沈曉明主編的第7版《兒科學》，1篇文獻[9]采用了2002年版薛辛東主編的《兒科學》，剩余2篇未具體闡述西醫(yī)診斷標準來源。

表1 納入文獻基礎(chǔ)情況

圖2 納入研究偏倚風險圖

療效評定標準：所納入的10篇文獻中有3篇文獻[4,7,13]采用2002年版中藥新藥臨床指導(dǎo)原則，1篇文獻[10]采用1994年版中醫(yī)病證診斷療效標準，4篇文獻[6,8-9,11]采用了自擬的療效評價標準，1篇文獻[5]采用2008年版支氣管哮喘防治指南。

2.4.3 基線可比性 納入的10篇文獻中，其中6篇文獻[4-6,10-12]提出患兒性別、年齡、病程基線一致，具有可比性，3篇文獻[8-9,13]僅描述患兒性別、年齡基線一致，具有可比性，1篇文獻[12]未明確描述。

2.4.4 干預(yù)措施 納入10篇文獻中7篇文獻[4-10]試驗組均為西藥治療聯(lián)合三伏貼干預(yù)，對照組為西藥治療;3篇文獻[11-13]治療組為中醫(yī)辨證治療聯(lián)合三伏貼干預(yù)，治療組為中醫(yī)辨證治療。從納入文獻來看，臨床同質(zhì)性較高，但尚需進行統(tǒng)計學異質(zhì)性檢驗。

2.4.5 不良反應(yīng)、安全性評價和遠期療效的報道 所納入的10篇文獻中，僅有1篇文獻[8]報告了貼敷后出現(xiàn)的不良反應(yīng)及發(fā)生率。在遠期療效的觀察方面，5篇文獻[5,6,10-12]記錄了隨訪年限，其中有2篇文獻[5,10]專門評價了隨訪期間的復(fù)發(fā)率。

2.5 Meta分析結(jié)果

2.5.1 總有效率 所納入的10篇文獻中有9篇文獻[4,6-13]報告了“冬病夏治”穴位貼敷治療兒童CVA的總有效率，共674例患兒。對9篇文獻總有效率指標進行異質(zhì)性分析，各研究間具有較好的同質(zhì)性(P=0.89,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示治療組總有效率明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義[OR=3.33，95%CI(2.13,5.20)，Z=5.28，P<0.000 01]。Meta分析結(jié)果見圖3。

圖3 “冬病夏治”穴位貼敷治療CVA總有效率的Meta分析森林圖

2.5.2 肺功能指標及ACT評分 所納入的10篇文獻中有2篇文獻[4-5]報告了研究對象的肺功能及ACT評分，肺功能指標主要包括FEV1%，F(xiàn)EV1/FVC，PEF。2篇文獻中3項肺功能指標及ACT評分均具有較好的同質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示治療后試驗組FEV1%、FEV1/FVC、PEF值、ACT評分均明顯高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義。Meta分析結(jié)果見表2、圖4～7。

2.5.3 免疫球蛋白指標 納入10篇文獻中有3篇文獻[4,6,11]報告了IgE、IgM、IgG，2篇文獻[4,6]報告了IgA。4項免疫球蛋白指標均具有良好的同質(zhì)性，均采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示治療后試驗組的IgM、IgG、IgA均明顯高于對照組，IgE低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義。Meta分析結(jié)果見表3、圖8～11。

表2 “冬病夏治”穴位貼敷治療CVA對肺功能指標及ACT評分影響的Meta分析結(jié)果

圖4 “冬病夏治”穴位貼敷治療CVA對FEV1%影響的Meta分析森林圖

圖5 “冬病夏治”穴位貼敷治療CVA對FEV1/FVC影響的Meta分析森林圖

圖6 “冬病夏治”穴位貼敷治療CVA對PEF值影響的Meta分析森林圖

圖7 “冬病夏治”穴位貼敷治療CVA對ACT評分影響的Meta分析森林圖

表3 “冬病夏治”穴位貼敷治療CVA對免疫球蛋白影響的Meta分析結(jié)果

圖8 “冬病夏治”穴位貼敷治療CVA對IgM影響的Meta分析森林圖

圖9 “冬病夏治”穴位貼敷治療CVA對IgG影響的Meta分析森林圖

3 討論

慢性咳嗽是兒科的常見病及多發(fā)病，CVA約占我國兒童慢性咳嗽的41.95%，是引起慢性咳嗽的主要病因[14]。近些年CVA患病率受環(huán)境的影響呈上升趨勢[15]。相關(guān)研究表明未經(jīng)治療的CVA患者約30%可發(fā)展為典型哮喘[16]。CVA的高患病率及轉(zhuǎn)化為典型哮喘的高風險，使其日益受到廣大兒科臨床工作者、家長以及全社會的關(guān)注。關(guān)于CVA的治療，西醫(yī)相關(guān)指南推薦使用吸入性糖皮質(zhì)激素或白三烯受體拮抗劑或兩者合用，療程至少8周[17]。長期規(guī)范的治療方案對CVA的治療具有療效，但存在一定副作用，且周期長，費用高，依從性差，驟然停藥不利于CVA的治療[18]。中醫(yī)藥治療CVA具有較好的臨床療效，復(fù)發(fā)率低且不良反應(yīng)少[19]。關(guān)于中醫(yī)藥對CVA的認識，現(xiàn)代醫(yī)家將其歸為“哮咳”“風咳”等,采用辨證論治的原則，內(nèi)外合治[20]?！独礤壩摹吩裕骸巴庵沃砑磧?nèi)治之理，……雖治于外，無殊治在內(nèi)也。”外治法與內(nèi)治法可互為補充，相互協(xié)調(diào)。三伏貼綜合運用中醫(yī)天人相應(yīng)觀、運氣學說和經(jīng)絡(luò)學說。正如清·張志聰所解釋的“春夏之時,陽盛于外而虛于內(nèi);秋冬之時,陰盛于外而虛于內(nèi)。故圣人春夏養(yǎng)陽,秋冬養(yǎng)陰,已從其根而培養(yǎng)也?！比侨梭w內(nèi)陽氣最旺和寒凝之氣易解之時,為冬病夏治最佳時機[21]。CVA的病因病機與典型哮喘相同如《證治匯補》中論述“內(nèi)有壅塞之氣，外有非時之感，膈有膠固之痰。”CVA一般遷延難愈，易反復(fù)發(fā)作，久病易耗損人體正氣，且小兒具有“三有余，四不足”的生理特點，肺脾腎臟常不足。肺氣不足，宣降失司，水液停聚，脾失健運，津液輸布代謝障礙，腎氣虛則蒸騰溫煦功能不足，均易使痰飲內(nèi)伏。清代《張氏醫(yī)通》提到：“夏月三伏以白芥子搗爛外擦治宿痰冷哮之法而立。三伏天陽氣盛極，腠理完全開啟，以性味辛溫為主的藥物作用于肌膚，有利于藥物吸收而進人體內(nèi)直達臟腑?！本C合分析所納入文獻穴位貼敷基礎(chǔ)藥物多選用白芥子、甘遂、細辛、延胡索等辛溫發(fā)散之藥打粉并用新鮮姜汁進行調(diào)制。貼敷藥物的選取和調(diào)制方法與中國針灸協(xié)會制定的“冬病夏治穴位貼敷”療法臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見相一致[22]。白芥子性溫，味辛，歸肺、胃經(jīng)，具有溫肺祛痰，理氣散結(jié)之效，其在貼敷劑中藥效可迅速滲透肌膚，且能穩(wěn)定釋放[23]。甘遂性苦寒，歸肺脾腎經(jīng)，具有瀉水逐飲的功效。延胡索味辛苦，性溫，歸肝、胃經(jīng)，具有理氣、止痛、活血、散瘀之功。細辛性辛溫，歸心、肺、腎經(jīng)，具有溫肺化飲等作用，細辛揮發(fā)油可抑制炎癥介質(zhì)的釋放，降低組胺含量，對抗組胺或前列腺素E引起的毛細血管通透性增加[24]。四藥配伍使用增強其豁痰利氣，溫肺止咳平喘之效[25]。研究表明白芥子散(白芥子、延胡索、細辛、甘遂、生姜)能夠顯著地增強過敏性大鼠皮膚及血清中γ干擾素并減弱其IgE、白細胞介素-4和腫瘤壞死因子α水平[26]。三伏貼貼敷位置多選擇肺腧、定喘、膈腧、膏肓等背部穴位，相關(guān)研究表明背部腧穴與交感神經(jīng)關(guān)系密切，刺激腧穴可以興奮交感神經(jīng)，降低迷走神經(jīng)的緊張度，具有解痙止咳的作用[27-28]。貼敷位置還可以根據(jù)患兒具體情況進行個體化辨證選穴貼敷，如脾虛加上脾腧，腎虛加上腎腧。貼敷時間一般3年為1個療程，所納入文獻受各種因素影響療程多為1年。三伏貼綜合運用臟腑理論，經(jīng)絡(luò)循行，結(jié)合藥物特性，激發(fā)經(jīng)氣，將藥效直達病所。經(jīng)皮給藥避免了胃腸道消化液及肝臟首過效應(yīng)，同時也可規(guī)避“峰谷現(xiàn)象”，此外皮膚組織結(jié)構(gòu)中的間層具有儲存能力，可使藥物進入人體組織的血液濃度曲線平緩而持久[29-30]。小兒肌膚嬌嫩，細胞外液含量較多，年齡越小，肌膚對藥物的滲透性越好，效果愈明顯。中藥穴位貼敷可有效的治療小兒呼吸系統(tǒng)疾病，主要通過調(diào)節(jié)免疫功能(包括免疫細胞、免疫球蛋白)，調(diào)節(jié)細胞因子及神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)揮作用[2]。在Meta分析的結(jié)果中，“冬病夏治”穴位貼敷聯(lián)合西藥或中藥治療CVA患兒總有效率優(yōu)于單獨使用中藥或西藥，可明顯提高臨床療效。三伏貼在肺功能及ATC評分方面，治療后試驗組FEV1、FEV1/FVC、PEF值、ACT評分均優(yōu)于對照組。Meta分析結(jié)果顯示三伏貼治療CVA時具有改善患兒肺通氣功能的作用。在免疫球蛋白方面，治療后試驗組IgM、IgG、IgA值明顯高于對照組，IgE值明顯低于對照組。張曉燕等[31]認為CVA患兒多伴有不同程度的免疫功能低下，易反復(fù)發(fā)作。三伏貼療法可升高CVA患兒IgM、IgG、IgA水平，降低IgE水平，具有調(diào)節(jié)患兒免疫系統(tǒng)，提高患兒機體免疫力的作用。

圖10 “冬病夏治”穴位貼敷治療CVA對IgA影響的Meta分析森林圖

圖11 “冬病夏治”穴位貼敷治療CVA對IgE影響的Meta分析森林圖

納入的10篇文獻中，研究證據(jù)強度較低，多數(shù)研究為中醫(yī)外治法與西藥聯(lián)合應(yīng)用，未具體表明隨機方法，多中心及盲法的使用欠缺，忽略了退出病例的分析，樣本量較少，且未詳細說明樣本量的估算依據(jù)，可能存在實施和測量偏倚。所納入的文獻中診斷及療效判定標準不統(tǒng)一，三伏貼的藥物成分、選穴及療程未做統(tǒng)一要求，不利于臨床的應(yīng)用推廣。安全性的評估不足，大部分文獻未詳細記錄穴位貼敷后不良反應(yīng)的具體表現(xiàn)及應(yīng)對措施，部分文獻雖進行了隨訪但未全部進行復(fù)發(fā)率的評估，難以充分體現(xiàn)出中醫(yī)藥治療CVA不良反應(yīng)小的特點以及遠期療效的優(yōu)勢。

今后進行“冬病夏治”穴位貼敷治療CVA的臨床試驗應(yīng)當加強實施多中心、大樣本的RCT，并合理增加盲法的使用，并根據(jù)研究內(nèi)容嚴格進行樣本量的估算。納入對象采用認可度高的診斷標準，規(guī)范療效判定標準，統(tǒng)一規(guī)范三伏貼的藥物組成，貼敷穴位、療程及隨訪年限，詳細記錄貼敷后的不良反應(yīng)表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸及隨訪的復(fù)發(fā)率。