陽晶晶 馬若夢 宋鑫宇 蔣成婷 鐘達源 鄧奕輝 宋禎彥

(湖南中醫(yī)藥大學中西醫(yī)結合學院2020級碩士研究生，湖南 長沙 410208)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一種神經系統(tǒng)退行性疾病，以進行性的認知功能障礙和記憶能力損害為主要臨床表現，給人們的健康、家庭及社會生活帶來嚴重危害。據報道，2000—2018年美國報告的AD死亡人數上升了146.2%，預計到本世紀中葉，美國65歲以上的AD患者可能增加到1.38億，我國AD患者已達600多萬[1-2]。AD屬中醫(yī)學“呆病”“健忘”等范疇，病因病機多從虛、實論述，其病機屬本虛標實，正虛為本，痰濁、血瘀為標，其病位以腎為主，與肝、脾、心密切相關，其證型以腎虛髓減證型最為常見，又以痰濁、瘀血為其發(fā)展和加重的關鍵因素[3-6]，臨床治療上以補腎治本，佐以化痰祛瘀治標，取得了較好療效，且中醫(yī)藥治療腎虛痰瘀型AD相對于西藥臨床療效更佳[7]?，F將中醫(yī)補腎化痰祛瘀法治療AD的理論源流及臨床研究、實驗研究進展綜述如下。

1 腎虛痰瘀型AD的中醫(yī)源流

1.1 腎虛精虧，髓減腦消是AD致病之本 腎藏精，精是構成人體的基本物質?！鹅`樞·經脈》云：“人始生，先成精，精成而腦髓生。”明·李時珍《本草綱目·辛夷·發(fā)明》中明確提出“腦為元神之府”，說明腦與人的精神活動有關。清·王清任《醫(yī)林改錯·卷上·腦髓說》云“靈機記性不在心在腦”“小兒無記性者，腦髓未滿；高年無記性者，腦髓漸空”，也就是說人的記憶與腦髓充足與否有直接關系。清·唐宗?！吨形鲄R通醫(yī)經精義·下卷·全體總論》云：“蓋腎精生髓，由脊上行以入于腦，是為髓海?！薄端貑枴つ嬲{論》云：“腎不生，則髓不能滿?！鼻濉ず螇衄帯夺t(yī)碥·健忘》亦云：“在下為腎，在上為腦，虛則皆虛?！闭f明腦雖為髓海，卻只為聚髓處，而非生髓之處，腎藏精生髓，通于腦，充盈腦髓，腎精充盛則腦髓充盈，腎精虧虛則髓海不足而致AD?！鹅`樞·本神》曰：“所以任物者謂之心，心有所憶謂之意，意之所存謂之志?！奔粗感慕邮芊从巢①A存外界客觀事物映像謂之志，《靈樞·本神》亦云“腎藏精，精舍志”，說明腎精生髓養(yǎng)腦，維持人的識記能力。腎藏志，主伎巧，《素問·靈蘭秘典論》云“腎者，作強之官，伎巧出焉”，說明腎精足則髓海充，動作輕勁而精巧靈敏，反之，腎之精氣不足，可致髓海失充，而致動作疲懶遲緩，頭昏健忘，神明不用，正如清·程國彭《醫(yī)學心悟·健忘》所云：“腎主智，腎虛則智不足，故喜忘其前言?！?/p>

1.2 痰凝血瘀是AD致病之標

1.2.1 腎虛生痰 《素問·逆調論》稱“腎者水臟，主津液”，腎主水為腎的重要生理功能，即腎可主持、調節(jié)人體水液代謝?！端貑枴に疅嵫ㄕ摗吩弧澳I者，胃之關也，關門不利，故聚水而從其類也”，說明水液代謝與腎臟有關。清·林珮琴《類證治裁·痰飲》中曰“若夫腎陽虛，火不制水，水泛為痰……”“腎陰虛，火必爍金，火結為痰，為痰火上升，故稠而濁”，說明痰的形成離不開水的參與。腎中腎陰、腎陽乃諸臟腑陰陽之根本，臟腑的功能活動皆受腎陰、腎陽的調節(jié)，腎陽溫煦蒸化，則諸臟腑水液代謝正常，腎陰充足，則津液生成有源；腎陽虛則臟腑氣化功能失司，水液停滯，聚集生痰；腎陰虛，一則津液生成不足，可生虛火，虛火又可煎熬津液而為痰，二則可致肺金失潤，肺失清肅，肺不布津而為痰。

1.2.2 腎虛致瘀 腎藏精，精生髓，精髓乃化生血液的基本物質；腎為生氣之根，腎精化生元氣可激發(fā)、推動臟腑功能而助生血。清·王清任《醫(yī)林改錯》云：“元氣既虛，必不能達于血管，血管無氣，必停留而瘀?！比裟I精匱乏，則元氣不足，一則血液生成乏源，二則氣虛推動無力，血液運行遲緩不暢而致瘀。腎中陽氣可溫煦血液以助其正常運行，腎陽衰微則溫煦失司，血脈寒凝，血行不暢而成瘀。此外，腎陽亦可資助脾陽而助氣血生化，腎乃先天之本，脾乃后天之本，氣血生化之源，腎陽不足，則可致脾失溫煦，氣血生化乏源，氣虛則無力推動血液運行，血虛則脈道涸澀不暢而致血瘀。

1.2.3 痰瘀互結，加重AD 痰瘀互結，互為因果。隋·巢元方《諸病源候論》曰：“諸痰者，此由血脈壅塞，飲水積聚而不消散，故成痰也?！闭J為瘀可致痰，清·唐宗?！堆C論·咳嗽》亦指出：“須知痰水之壅，由瘀血使然?！痹ぶ斓は兜は姆āぬ凳穭t曰：“痰挾瘀血，遂成窠囊?！碧?、瘀均為陰邪，同氣相求，既可因瘀生痰，亦可因痰生瘀。痰瘀均可加重AD發(fā)生?！鞍俨〗杂商底魉睢?，痰濁內阻可擾亂心神，蒙蔽清竅，進而出現神識障礙，《丹溪心法·痰十三》有云：“痰在膈間，使人癲狂，或健忘”，清·陳士鐸《辨證錄·呆病門(六則)》亦認為“痰積于胸中，盤踞于心外，使神明不清，而成呆病矣”；痰影響人的神志，清·陳士鐸《石室秘錄·禾病》云“痰勢最盛，呆氣最深”，漢·張仲景《傷寒論》中記載“其人喜忘者，必有蓄血。所以然者，本有久瘀血，故令喜忘”，清·唐宗?！堆C論·健忘》亦云“凡心有瘀血，亦令健忘”，說明痰的嚴重程度影響了AD的嚴重程度，痰濁阻滯日久可致血瘀，瘀血流注于腦而蒙蔽清竅，又可加重AD的發(fā)生。

可見，AD病機復雜，為本虛標實之證，腎虛髓虧是AD致病之本，由此產生的痰瘀互阻、蒙蔽清竅是AD的致病之標。

2 臨床研究

基于中醫(yī)古籍文獻理論的指導，許多醫(yī)家從腎虛痰凝血瘀論治AD，以具有補腎化痰祛瘀功效的方藥防治AD，并根據AD患者的病情采用單方治療、聯合針灸治療、聯合西藥治療等不同治療手段，在臨床上均取得了良好效果。

2.1 單方治療 歷代醫(yī)家基于AD本虛標實，即腎虛髓虧、痰濁血瘀的病機，以補腎、化痰、祛瘀法為基本治則治法，以補腎、化痰、祛瘀功效的中藥為基本方，創(chuàng)立了不少治療AD的中藥復方。明·王肯堂《證治準繩·類方·健忘》中提及的“大益智散、讀書丸、健志丸、不忘散、蓯蓉散”，唐·孫思邈《備急千金要方》的“菖蒲益智丸”及清·陳士鐸《辨證錄·健忘門》中的“生慧湯、扶老丸、強記湯”等方藥均是以補腎益髓為主治療AD；《辨證錄·呆病門》中的“洗心湯、還神至圣湯、轉呆丹”，清·陳士鐸《石室秘錄·禾病》中的“逐呆仙丹”，清·陶承熹《惠直堂經驗方》中的“醒迷至寶丹”，以及明·王肯堂《證治準繩·類方》中的“代抵當丸”等以化痰祛瘀為主治療AD，療效顯著?，F代中醫(yī)臨床以補腎化痰祛瘀法治療AD效果明顯。謝文婷等[8]采用加減薯蕷丸(藥物組成：山藥、熟地黃、制何首烏、黨參、白芍、當歸、炒白術、茯苓、枸杞子、炙遠志、杜仲、川芎、五味子、石菖蒲)治療輕、中度AD患者48例，明顯改善了患者的認知功能和日常生活能力，改善了中醫(yī)腎虛髓減、痰濁血瘀狀態(tài)。趙贊等[9]采用補腎活血益智方(藥物組成：枸杞子、制何首烏、紫河車粉、補骨脂、益智、熟地黃、石菖蒲、遠志、丹參、川芎、地龍、三七粉)治療AD患者60例，能有效改善患者認知能力及行動能力，降低C反應蛋白(CRP)及白細胞介素6(IL-6)水平(P<0.05)，降低其炎性反應，提高療效。謝勇[10]采用補腎活血化痰復方(藥物組成：熟地黃、制何首烏、肉蓯蓉、山茱萸、黃芪、枸杞子、茯苓、澤瀉、牛膝、當歸、川芎、生白芍、陳皮、姜半夏、全瓜蔞、石菖蒲、柴胡、炒神曲、甘草)治療AD患者30例，使AD患者腎虛得補，痰祛濁排，腦絡通而腦髓充，總有效率達83.33%，改善了患者綜合認知功能及日常生活能力。張麗等[11]基于AD腎精虧虛、痰濁瘀阻的病因病機，運用地黃飲子治療輕、中度AD患者30例，改善了患者的日常生活能力及認知功能。由此可見，補腎化痰祛瘀法中藥治療AD臨床療效佳。

2.2 聯合針灸治療 針灸治療AD療效獨到，古代醫(yī)家已運用針灸治療AD，宋·竇材《扁鵲心書·神癡病》云：“凡人至中年，天數自然虛衰……癡醉不治……當灸關元穴三百壯，服延壽丹一斤……”明·楊繼洲《針灸大成·玉龍歌》亦云：“神門獨治癡呆病，轉手骨開得穴真?！迸R床研究表明，運用補腎化痰祛瘀法內治聯合針灸外治的中醫(yī)綜合療法治療AD有良好的療效，更彰顯了中醫(yī)藥治療AD的獨特之處。高翔等[12]采用補元聰腦湯(藥物組成：枸杞子、丹參、益智、何首烏、石菖蒲、肉蓯蓉、川芎、補骨脂、黃芪、郁金、炙甘草、法半夏、水蛭)聯合針灸治療腎虛痰瘀型AD患者49例，針刺取主穴：內關、足三里、四神聰、百會、命門、三陰交、腎俞、印堂、陽陵泉，配穴：風池、太沖、脾俞、大椎、天柱、氣海，進針得氣后留針30 min，能改善腎虛痰瘀型AD患者倦怠乏力、智能減退、肢體困重、言語顛倒、小便失禁、頭暈耳鳴等癥狀，且提高了患者認知功能。潘建濤等[13]采用補腎益智方(藥物組成：熟地黃、制何首烏、蛇床子、枸杞子、川芎、人參、水蛭、女貞子、石菖蒲、丹參、遠志、炙甘草)聯合針灸治療AD患者43例，針灸取穴：百會、四神聰、大椎、關元，毫針平刺百會、四神聰穴，得氣后平補平瀉，留針30 min，毫針斜刺大椎穴得氣后瀉大椎，同時關元穴進行隔姜灸，顯著改善了患者認知功能、生活自理能力及精神行為癥狀。陶家茂等[14]采用補腎活血方(藥物組成：熟地黃、枸杞子、何首烏、菟絲子、女貞子、石菖蒲、川芎、赤芍、丹參、遠志、當歸、甘草)及針灸聯合西藥胞二磷膽堿注射液、吡拉西坦片、谷維素治療AD患者41例，針刺取穴：百會、三陰交、內關、懸鐘、豐隆、委中，針刺得氣后留針30 min,有效改善了患者認知功能及生活能力，總有效率達87.80%?？梢娽標幗Y合治療AD有獨特優(yōu)勢。

2.3 聯合西藥治療 隨著中醫(yī)現代化進程的加快，無論是改善AD患者臨床癥狀，還是減輕西藥的副作用，中西醫(yī)結合治療得到廣大患者的信賴,醫(yī)家采用補腎化痰祛瘀法聯合西藥治療AD也取得了一定成效。王翌[15]采用鹽酸美金剛片聯合補腎活血化痰湯(藥物組成：熟地黃、山茱萸、枸杞子、菟絲子、女貞子、川芎、赤芍、丹參、石菖蒲、遠志、首烏藤、龍骨、陳皮、甘草)治療腎虛痰瘀型AD患者30例，能有效改善患者臨床癥狀，提高患者生活自理能力，總有效率達86.68%。徐素琴[16]采用健脾補腎通絡開竅湯(藥物組成：黃芪、白術、絞股藍、制何首烏、肉蓯蓉、黃精、石菖蒲、遠志、益智、川芎、銀杏葉、紅花)聯合鹽酸多奈哌齊片治療AD患者42例，患者認知功能和記憶能力顯著改善。薛延華等[17]采用補腎化痰祛瘀方(藥物組成：地黃、淫羊藿、丹參、吳茱萸、枸杞子、茯苓、川芎、水蛭、炙甘草)聯合鹽酸多奈哌齊片治療AD患者47例，可有效提高患者認知功能和生活質量，總有效率達93.6%。黎瑋等[18]采用補腎益智方(藥物組成：熟地黃、枸杞子、川芎、蛇床子、丹參、制何首烏、石菖蒲、人參、炙甘草、女貞子、水蛭、遠志)聯合氯氮平治療AD伴行為障礙患者50例，能有效改善AD伴行為障礙患者的精神行為狀態(tài)，總有效率達90.00%。

由此可見，針對腎虛痰瘀型AD患者，各醫(yī)家靈活運用補腎化痰祛瘀法立方，并根據患者病情采用相應的中醫(yī)綜合治療、中西醫(yī)結合治療，越來越適應AD患者的臨床需求，且能取得良好效果。

3 實驗研究

AD為本虛標實之證，多“正虛邪實”，補腎化痰祛瘀法符合“扶正祛邪”“補其不足，損其有余”的中醫(yī)治則。現代醫(yī)學研究表明，補腎化痰祛瘀法在微觀層面可從多角度改善AD的虛實病證。

3.1 治療AD“虛”的實驗研究 AD的“虛”主要表現為細胞凋亡及相關調控基因B淋巴細胞瘤-2相關x基因/B淋巴細胞瘤-2基因(Bax/Bcl-2)表達異常，乙酰膽堿(ACh)功能障礙等[19]。相關研究表明，以補腎化痰祛瘀法所擬中藥復方可通過改善AD的“虛”證，進而改善AD患者的臨床癥狀。

3.1.1 對細胞凋亡及Bax/Bcl-2的影響 神經干細胞分化形成的神經元、星形膠質細胞、少突膠質細胞是腦髓的主要組成部分，而中醫(yī)學認為腎精是腦髓的物質基礎[20]，故神經干細胞(NSCs)是腎精在細胞層面的表現形式[21-22]。由此可見，神經細胞凋亡是腎精虧虛的病理表現形式之一。研究表明，具有補腎化痰祛瘀功效的中藥復方可通過促進神經元再生或抑制神經細胞凋亡，改善細胞凋亡“虛”的病理現象，從而改善AD患者的學習記憶能力。益腎化濁方(藥物組成：淫羊藿、女貞子、補骨脂、何首烏、黃芪、川芎、石菖蒲)[23]治療腎精虧虛為本、痰濁瘀阻腦絡為標的AD患者療效可靠，張玉蓮等[24]研究發(fā)現，該方可促進NSCs的自我更新，并能誘導其向神經元方向分化；能增加AD模型大鼠海馬區(qū)Neurogenin1(ngn1)基因表達，減少膠質纖維酸性(GFAP)蛋白的表達，增加微管蛋白(Tubulin)的表達，同時可促進Bcl-2表達、抑制Bax表達，提高Bcl-2/Bax比值，發(fā)揮促進神經元再生、抑制神經細胞凋亡的雙重作用，進而改善AD模型大鼠的學習記憶功能[23，25-26]。盛望等[27]研究發(fā)現，采用具有標本兼顧、益腎生髓、活血化痰通絡作用的腎腦復元湯(藥物組成：熟地黃、山茱萸、山藥、黃芪、紅景天、牡丹皮、當歸尾、赤芍、地龍、丹參、川芎)干預AD模型大鼠，能增強受損海馬神經元Bcl-2的表達及抑制半胱天冬酶3(caspase-3)的表達，從而抑制神經元凋亡，改善AD大鼠學習記憶能力。樸鐘源等[28]采用具有補腎填精、祛痰開竅功效的地黃飲子含藥血清作用于AD細胞模型，發(fā)現其對活性氧(ROS)和細胞凋亡發(fā)揮抑制作用，抑制晚期糖基化終末產物受體(RAGE)蛋白，從而起到治療AD的作用。馬濤等[29]研究發(fā)現，地黃飲子可提高線粒體膜電位,保護線粒體膜結構完整性，可有效調節(jié)β淀粉樣蛋白(Aβ)誘導的Bax/Bcl-2比例失衡，抑制蛋白酶caspase-9、caspase-3的激活，減少細胞凋亡，從而改善AD模型小鼠的學習記憶能力。

3.1.2 對ACh活性的影響 AD與重要的神經遞質如ACh水平顯著下降密切相關，ACh作用的受體與學習記憶能力和情感等功能有關[30]。張蝶[31]研究發(fā)現，地黃飲子能抑制ACh的水解酶乙酰膽堿酯酶(AChE)的活性和蛋白表達水平，且隨地黃飲子濃度的升高，抑制作用增強，同時可有效促進ACh的合成酶乙酰膽堿轉移酶(ChAT)的活性和蛋白表達水平，且隨地黃飲子濃度的升高，促進作用增強，從而改善AD模型小鼠受損的記憶能力和認知障礙等。安紅梅等[32]用具有補腎活血化痰功效的地黃益智方(藥物組成：熟地黃、龜甲膠、丹參、石菖蒲等)干預AD大鼠，能調節(jié)中樞神經遞質ChAT、AChE活性，從而改善Aβ1-40所致AD模型大鼠的學習記憶能力。由此說明，補腎化痰祛瘀法可通過調節(jié)腦內ACh的活性，改善ACh功能障礙所致AD的“虛”的病理現象，從而改善AD患者的臨床癥狀，尤其是記憶功能。

3.2 治療AD“痰濁血瘀”的實驗研究 痰濁血瘀主要與能量代謝障礙如糖、脂、蛋白代謝障礙相關，此類精微蓄積過量而表現為糖濁、脂濁、蛋白濁等類型[33-34]，痰濁血瘀還涉及到細胞自噬、炎癥等[35]，甚至表現為可產生神經毒性的Aβ沉積[36]。補腎化痰祛瘀法可一定程度地減少這些病理物質，從而改善AD“痰濁血瘀”的病理現象及臨床癥狀。

3.2.1 對能量代謝的影響 能量代謝障礙AD小鼠腦組織葡萄糖代謝紊亂和不足在出現行為學改變和顯著的Aβ蛋白沉積之前就已出現[37]，能量代謝障礙可導致非折疊蛋白累積，誘發(fā)非折疊蛋白反應(UPR)[38-39]，同時能量代謝障礙AD小鼠的標志性蛋白葡萄糖調節(jié)蛋白78(GRP78)、活性轉錄因子4(ATF4)、C/EBP同源蛋白(CHOP)mRNA水平及蛋白表達水平均升高。溫彬宇等[40]、黃倩倩[41]研究發(fā)現，地黃飲子可通過抑制能量代謝障礙引發(fā)的內質網應激(ERS)，減少其標志性蛋白GRP78的表達，抑制ERS引發(fā)的UPR信號傳導通路、ATF4/CHOP通路、蛋白激酶R樣內質網激酶/真核翻譯起始因子2α(PERK/eIF2α)通路的激活，進而改善能量代謝障礙AD小鼠的學習記憶能力。

3.2.2 對細胞自噬的影響 細胞自噬不足是中醫(yī)“正虛而內生痰濁瘀血”在細胞微觀層面上的具體體現[35]?，F代研究已證實，補腎化痰祛瘀法對AD的細胞自噬可產生影響。邱靜等[42]采用具有補腎化痰祛瘀、開竅益智之效的加減薯蕷丸干預AD模型小鼠，可促進總轉錄因子EB(TFEB)核轉移增強自噬溶酶體途徑，減少海馬區(qū)Aβ42水平，進而改善β淀粉樣前體蛋白/早老素1(APP/PS1)模型小鼠學習記憶能力。朱仲康等[43]采用具有補腎填精功效的六味地黃丸干預AD小鼠，發(fā)現其可增加海馬神經元中微管相關蛋白1輕鏈3(LC3)表達，降低自噬接頭蛋白(p62)表達水平，提高海馬神經元細胞自噬水平，從而對AD起到一定的治療作用。

3.2.3 對神經毒性的影響 Aβ在神經元細胞中形成沉淀，產生神經毒性作用，Aβ沉積是AD發(fā)病的始發(fā)因素和中心環(huán)節(jié)[44-45]，Aβ的沉積類似于中醫(yī)痰濁、瘀血等病理因素在體內產生和致病的過程[36]。周玲[46]研究發(fā)現，補腎活血化痰法(藥物組成：熟地黃、山茱萸、牡丹皮、山藥、茯苓、澤瀉、陳皮、半夏、三七、甘草)可緩解AD的Aβ神經毒性作用，其與ROS介導磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt-mTOR)自噬通路有關。李強等[47]采用益腎化濁方(藥物組成：淫羊藿、女貞子、肉蓯蓉、川芎、石菖蒲、制何首烏)干預AD模型大鼠，能降低AD模型大鼠海馬區(qū)突觸體內Ca2+濃度，減輕Aβ誘發(fā)的神經毒性，同時增加鈣相關記憶蛋白的表達，進而改善AD大鼠學習記憶能力。

由此可見，補腎化痰祛瘀中藥復方可通過改善能量代謝障礙、細胞自噬及Aβ沉積引發(fā)的神經毒性等所致AD“痰濁血瘀”的病理現象，從而改善AD的臨床癥狀。

4 結語

補腎化痰祛瘀法治療AD具有深厚的中醫(yī)理論基礎，且治療AD無論在中醫(yī)宏觀層面還是現代科學技術所研究的微觀層面都能起到“邪正兼顧，標本同治”的作用，臨床研究和實驗研究均較好地證實了補腎化痰祛瘀法治療腎虛痰瘀型AD的重要作用。但不同補腎化痰祛瘀復方的作用機制存在較大差異，且關于補腎化痰祛瘀法對AD“痰濁血瘀”相關病理生理上的作用機制研究尚少，有待進一步研究。