李松澤

（前海人壽廣西醫(yī)院 婦產科，廣西 南寧 530000）

0 引言

子宮內膜異位癥（Endometriosis，EMs）是指具有活性的內膜組織種植在子宮內膜以外的部位而形成一種婦科疾病，其主要表現為下腹痛和痛經、不孕、月經異常等[1]。據報道，EMs的臨床早期誤診率可高達70%，EMs的發(fā)病機制目前尚未有統(tǒng)一定論，可能與環(huán)境、炎癥、免疫等諸多因素有關，因此該病復發(fā)率高、治療效果不佳[2]。臨床上對EMs的治療也從單純的藥物治療發(fā)展到手術治療、手術聯合藥物治療，本文就EMs治療手段進展作一綜述。

1 藥物治療

1.1 口服避孕藥。EMs患者中約有70%存在不同程度的疼痛，口服避孕藥（Oral contrace ption，OCP）是最早用治療EMs的藥物，用于原發(fā)性疼痛的治療。其作用機理包括：①直接抑制了子宮內膜的生長，內膜組織中的前列腺素及白三烯的分泌量下降；②間接抑制孕酮分泌與排卵；③降低子宮腔內的壓力；④病灶中神經纖維的密度下降，神經生長因子及其受體p57表達量下降等[3]。李波等[4]發(fā)現，口服短效避孕藥治療EMs患者，療效顯著，安全性高。王燕等[5]證實，對EMs患者連續(xù)性進行復方口服避孕藥給藥，治療效果與促性腺激素釋放激素激動劑相當，且給藥方式更具有優(yōu)勢，安全性好。

1.2 孕激素。性激素失衡被認為是EMs發(fā)病的關鍵因素，表現機體合成分泌雌激素量增加，出現孕激素抵抗，因此將抑制雌激素分泌或者阻斷雌激素/雌激素受體的活性，激活孕激素受體是激素治療EMs的主要原理。孕激素可作用于下丘腦、垂體，卵泡雌激素及黃體生成激素水平會出現明顯下降，具有較強的抗雌激素活性的功效，可抑制異位內膜的生長或使之萎縮，進而緩解患者的疼痛癥狀[6]。口服孕激素類藥物耐受性良好，成本較低，在臨床中得到了醫(yī)患人員的認可。近年來，左炔諾孕酮宮內緩釋系統(tǒng)，又稱為曼月樂環(huán)，是采用塑料支架，該支架的縱臂內盛有左炔諾孕酮激素，在EMs治療應用中越來越廣泛，其直接作用于患者的局部宮腔，療效更為顯著。張偉娜學者[7]研究顯示，曼月樂環(huán)治療EMs患者的療效顯著，可改善患者的血清學相關指標、子宮內膜厚度、激素水平，且安全性高。

1.3 雄激素類固醇。雄激素類固醇是一種人工合成的激素，其藥理作用復雜，對卵泡生成有直接抑制作用，進而抑制排卵，使激素水平下降。此外可作用于性腺中樞到子宮內膜細胞受體，降低雌孕激素水平，從而使得異位子宮內膜病灶逐漸縮小。雖然雄激素會導致機體出現低雌激素狀態(tài)，在達到治療的同時也會引起痤瘡、多毛癥、性欲改變、不可逆的聲音變化、胃腸道反應、新陳代謝紊亂（脂質紊亂，肝臟毒性）等多種副作用，且其耐受性差，不被患者接受。邢庭闊學者[8]研究中，達那唑與米非司酮治療EMs療效相當，但不良反應較高。

1.4 GnRH-a激動劑。促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）作為一種人工合成的十肽類化合物，其作用機制與體內GnRH相似。GnRH-a可促進機體的卵泡刺激素（FSH）、垂體黃體生成素（LH）的分泌和釋放，與天然GnRH相比，其對GnRH受體的親和力更高，且更長的半衰期，更好的穩(wěn)定性，可阻斷垂體中的GnRH受體來降低雌激素水平[8-9]。GnRH-a開始可導致LH和FSH的一過性增長，最終會使機體的GnRH受體水平下調，而出現暫時性閉經現象，進而誘導體內雌激素狀態(tài)，使病灶萎縮[10]。激素一過性增長會短暫性的加重子宮內膜異位癥的臨床癥狀，而隨后會出現類似于更年期狀態(tài)（如陰道干燥、面色潮紅、情緒不穩(wěn)定、性欲下降、骨礦物質鈣磷密度流失等癥狀。建議給予GnRH-a超過6個月的患者，采用反向增加治療方法，可有效降低藥物副作用、避免骨質疏松的出現。張玲玲等[11]采取腹腔鏡聯合GnRH-a激動劑治療子宮內膜異位癥，其療效滿意，可有效降低復發(fā)率，對腹腔鏡術后行IVF-ET者于術后應用3～6個月GnRH-a可提高妊娠機會。GnRH-a可以與其他治療手段結合起來，但長期使用GnRh-a會產生明顯的不良反應，費用高昂，臨床應用廣泛。

1.5 GnRH拮抗劑。Elagolix是口服活性非肽GnRH拮抗劑，成功被批準應用于治療于EMs[12]。Elagolix可與內源性十肽競爭性地結合垂體前葉中GnRH受體，抑制內源性GnRH信號的傳導，但并未誘導其激活。Elagolix的作用機制GnRH受體激動劑不同，Elgolix與GnRH受體發(fā)生競爭性拮抗，更好調節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸。由于Elagolix具有非肽結構，口服給藥，也不會被胃腸道蛋白水解，同時抑制卵巢功能可呈劑量依賴，與此同時Elagolix還可以有效調節(jié)機體的雌二醇水平，從而有效緩解EMs相關的疼痛，并降低因GnRH激動劑而引起的副作用[13]。

1.6 芳香化酶抑制劑。芳香酶屬于細胞色素P450超家族。目前，市面上有三代芳香化酶抑制劑（Aromatase inhibitor，AI）。第一代以氨基谷氨酰胺為代表，第二代以福爾馬坦和法卓唑為代表，第三代以依西美坦、來曲唑、阿那曲唑為代表。芳香化酶在Ems表達水平異常，芳香化酶可將雄激素轉化為雌激素，雌激素會刺激機體PGE2的合成，PGE2活化子宮內膜中芳香化酶，這是觸發(fā)良性循環(huán)而引起異位的子宮內膜組織持續(xù)生長的機制之一[14]。易金玲等[15]的研究指出，芳香化酶抑制劑治療子宮內膜異位癥患者可降低細胞色素芳香化酶P450陽性表達率，提高臨床效果。芳香酶抑制劑作為Ems的激素療法有效的新型藥物，可減輕疼痛，縮小子宮內膜病變面積，提高Ems患者生活質量，藥物引起副作用（如陰道干燥，潮熱，頭痛和骨質礦物質含量下降）發(fā)生率低。

2 手術治療

手術治療的目的將內異癥病灶盡可能切除，從根本上消除使盆腔環(huán)境惡化的病因。根據病變類型決定手術方法，對淺表病變更多考慮是局部病灶切除或者采用消融術進行治療，對深部的子宮內膜瘤和Ems則考慮進行完全切除治療。此外，在特殊情況下需行根治性手術來緩解EMs相關疼痛，如卵巢或子宮切除術、骶骨前神經切除術等?；颊哂猩?，而且其病變能與患者疼痛癥狀和不孕原因相關時，可行保守性手術，目的在于分離粘連節(jié)、去除異位結、緩解疼痛、減少術后粘連和復發(fā)，并恢復盆腔器官正常的生理及解剖狀態(tài)。雖然治愈者少有，但該手術增加了患者的生育機會，且可暫時緩解疼痛。近年來，發(fā)達國家已將腹腔鏡手術廣泛應用于子宮內膜異位癥的治療。腹腔鏡手術與開腹手術相比，具有出血少、創(chuàng)傷小、恢復快、和費用低等優(yōu)勢。目前，國內也已出現腹腔鏡輔助下行腸切除術治療腸道子宮內膜異位癥成功的報道。向亞利等[16]采用腹腔鏡手術后聯合促性腺激素釋放激素激動劑治療子宮內膜異位癥，取得的療效較滿意。近年來，高強度聚焦超聲消融術作為一種新型微創(chuàng)手術，逐漸應用于治療EMs中，其治療原理是將電極針插入實體病灶內，發(fā)出高頻率射頻波，引起病灶局部高溫，導致細胞內蛋白質變性，使病灶發(fā)生凝固性進而壞死，達到不可逆的損傷效果。射頻消融治療子宮內膜異位癥具有定位微創(chuàng)、精準、損傷小、恢復快等優(yōu)點，其在超聲引導下可精準定位，實時監(jiān)控病灶位置、大小及消融區(qū)有效治療范圍，可根據消融范圍隨時調整消融針，盡可能避免損傷病灶附近正常組織細胞。林振江等[17]研究證實，高強度聚焦超聲消融術和手術切除均能有效治療剖宮產術后EMs，但是高強度聚焦超聲消融術創(chuàng)傷小、副反應少，降低了患者平均住院費用。

3 RNA治療

長鏈非編碼RNA（lncRNA）是一類長度大于200nt的非蛋白編碼RNA，其在轉錄沉默、染色體修飾、轉錄激活等方面具有重要功能。lncRNA可在EMs中異常表達，并在調節(jié)雌激素受體表達、基質細胞生長等方面發(fā)揮作用[18]，提示lncRNA可成為EMs新的治療靶點。微小核糖核酸（miRNAs或MicroRNAs）可通過外源性途徑、內源性途徑和級聯途徑來參與細胞的侵襲、凋亡和增殖，也可作為轉錄調控因子參與氧化應激反應等各種生物過程，其異常表達常導致與子宮內膜異位癥發(fā)生相關的靶基因表達失調，提示其是潛在的內異癥治療靶點。有研究[19]發(fā)現，miRNA-29c能夠正向調控SGK1mRNA的表達，提示miRNA-29c可能是導致子宮內膜異位癥患者不孕的機制之一。根據患者miRNAs靶向不同的基因和信號通路而采用個體化治療措施，在EMs的治療方面具有較大的潛力，但同時需要考慮到miRNA功能的復雜性和多樣性，和潛在的藥物副作用，同時還需要找到適當的傳遞系統(tǒng)來增加保證miRNA傳遞過程中的穩(wěn)定性[20]。

4 結論

綜上所述，EMs是育齡女性最具有挑戰(zhàn)性的疾病，發(fā)病機制復雜，極大增加了新藥物的開發(fā)困難。隨著我們對EMs基礎認識進一步深入，依據患者癥狀、異位轉移物嚴重程度、治療反應和耐受性等具體情況對Ems進行安全有效的個體化治療指日可待。