王起 黃移生 陳紅梅 羅丹霖

全球每年新發(fā)肺結(jié)核病例超百萬，目前已成為全球傳染病第二大死亡原因，因臨床藥物濫用及細(xì)菌變異等原因?qū)е履退幮苑谓Y(jié)核發(fā)病率明顯上升[1-3]。全球3.6%的新發(fā)肺結(jié)核病例及17%的復(fù)發(fā)性肺結(jié)核患者，為耐多藥肺結(jié)核或利福平耐藥肺結(jié)核，而國內(nèi)的患病率分別為7.1%及24%[4-5]。草分枝桿菌為臨床常用的免疫增強(qiáng)劑，目前被廣泛用于肺氣腫、腫瘤等伴免疫功能低下患者的治療，對于該藥對耐多藥肺結(jié)核治療方面雖有相關(guān)報道，但關(guān)于該療法對患者治療轉(zhuǎn)歸的影響多以單因素分析為主，耐多藥肺結(jié)核患者的治療轉(zhuǎn)歸受多方面因素的影響[6]，因此本研究旨在多因素Logistic回歸分析該療法對患者轉(zhuǎn)歸的影響，以期為臨床上該療法的應(yīng)用提供參考依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

選擇2013年1月至2017年12月在我院接受治療的耐多藥肺結(jié)核患者86例進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《肺結(jié)核診斷和治療指南》[7]的相關(guān)診斷，并經(jīng)痰分枝桿菌培養(yǎng)確診；②經(jīng)體外藥敏試驗(yàn)證實(shí)至少同時對異煙肼和利福平耐藥；③影像學(xué)檢查結(jié)果符合肺結(jié)核的臨床特征；④患者均由同一組醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行治療；⑤患者神志清醒，智力正常，可配合進(jìn)行相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對治療藥物過敏者；②妊娠期及哺乳期婦女；③合并HIV感染等免疫功能低下的患者；④心肝腎等重要臟器嚴(yán)重疾病的患者；⑤病歷資料不全者；⑥3個月內(nèi)使用過糖皮質(zhì)激素或其他免疫調(diào)節(jié)藥物治療者。根據(jù)患者接受治療方案的不同將其分為2組，對照組42例，行常規(guī)治療；觀察組44例在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加以草分枝桿菌輔助治療。其中對照組男30例(71.43%)，女12例(28.57%)；年齡20～81歲，平均51.08±7.93歲；BMI指數(shù)18.27～24.06 kg·m-2，平均20.18±3.14 kg·m-2。觀察組男29例(65.91)，女15例(34.09)；年齡22～78歲，平均52.37±8.21歲；BMI指數(shù)17.93～25.06 kg·m-2，平均20.42±3.27 kg·m-2。兩組患者性別、年齡、BMI指數(shù)對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

二、方法

所有患者在治療前均根據(jù)患者藥敏試驗(yàn)及既往抗結(jié)核藥物使用情況，參照世界衛(wèi)生組織五組藥物分類法制訂治療方案[8]，方案中包括不少于4種有效或可能有效的抗結(jié)核藥物，總療程24個月，注射劑使用6個月以上。對照組患者入組后視情況選擇6Am(Cm)Mfx(Lfx)Cs(PAS)PtoZ/18Mfx (Lfx)Cs(PAS)PtoZ標(biāo)準(zhǔn)化方案治療24個月，其中6及18表示6個月強(qiáng)化治療及18個月持續(xù)治療，硫酸阿米卡星注射液(amikacin，Am)(齊魯制藥有限公司，規(guī)格：0.2 g/2 mL，批號：20130214)靜脈滴注，每次7.5 mg/kg，每日1次；注射用硫酸卷曲霉素(capreomycin，Cm)(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.75 g/支，批號：SC130120)靜脈滴注，每次7.5 mg/kg，每日1次；鹽酸莫西沙星片(moxifloxacin，Mfx)(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格：0.4 g/片，批號：121125)口服，每次0.4 g，每日1次；左氧氟沙星片(levofloxacin，Lfx)(第一三共制藥(北京)有限公司，規(guī)格：0.1 g/片，批號：20121017)，0.6 g/d 分3次口服；環(huán)絲氨酸膠囊(cycloserine，Cs)(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.25 g/粒，批號：130118)口服，0.5 g/次，每日2次；注射用對氨基水楊酸鈉(p-aminosalicylic acid，PAS)(哈藥集團(tuán)制藥總廠，規(guī)格：2 g/支，批號：20121224),4～12 g以滅菌注射用水溶解后以5%葡萄糖注射液稀釋至500 mL，3 h內(nèi)滴完；丙硫異煙胺腸溶片(protionamid，Pto)(上海信誼藥廠有限公司，規(guī)格0.1 g/片，批號：20121213)口服250 mg/次，每日3次；吡嗪酰胺片(pyrazinamide，Z)(常州制藥廠有限公司，規(guī)格：0.25 g/片，批號：121118)。觀察組在此基礎(chǔ)上加以草分枝桿菌F.U.36注射液(成都金星健康藥業(yè)有限公司，規(guī)格：1.72 μg/支，批號：130109)深部肌肉注射，每周1次，共治療6個月(強(qiáng)化期)。

三、評價指標(biāo)

對比兩組患者臨床療效、免疫功能及不良反應(yīng)。(1)療效評價標(biāo)準(zhǔn)[9]：治愈：患者完成整個療程且無治療失敗的證據(jù)，在強(qiáng)化治療接受后連續(xù)3次或以上痰培養(yǎng)陰性，每次間隔1個月及以上；完成療程：患者完成整個療程且無治療失敗的證據(jù)，在強(qiáng)化治療結(jié)束間隔1個月以上進(jìn)行痰培養(yǎng)，未顯示連續(xù)3次或以上的痰培養(yǎng)陰性，完成療程時痰檢結(jié)果陰性；失敗：患者因強(qiáng)化期結(jié)束后痰培養(yǎng)未能轉(zhuǎn)陰，或在轉(zhuǎn)陰后復(fù)陽，出現(xiàn)氟喹諾酮類及注射類藥物的耐藥性等原因?qū)е陆K止治療或永久性更換治療方案；死亡：治療期間任何原因所引起的死亡；丟失：未完成治療或因任何原因中斷治療2個月及以上。其中以治愈及完成療程認(rèn)為是治療成功。(2)免疫功能：收集兩組患者治療前及療程結(jié)束后免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、人白細(xì)胞分化抗原8+(CD8+)及人白細(xì)胞分化抗原4+(CD4+)水平，檢測方法：治療前及療程結(jié)束后抽取患者空腹外周靜脈血5 mL，采用美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的AU480型全自動生化分析儀，采用免疫比濁法對IgM、IgG進(jìn)行檢測；采用美國賽默飛世爾公司生產(chǎn)的Attune NxT型流式細(xì)胞儀對CD4+及CD8+水平進(jìn)行檢測。(3)不良反應(yīng)：收集兩組患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況。(4)收集患者治療中影像學(xué)好轉(zhuǎn)、治療3個月痰細(xì)菌轉(zhuǎn)陰、不良反應(yīng)所致永久性更改方案發(fā)生情況。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組患者治療前后免疫功能對比

治療后兩組患者IgG、IgM及CD8+水平均明顯上升，但觀察組升高幅度更大，治療后兩組患者CD4+水平明顯下降，但觀察組下降更明顯(P<0.05)(見表1)。

表1 兩組患者治療前后免疫功能對比

二、兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為36.36%，與對照組的42.86%比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

三、耐多藥肺結(jié)核治療轉(zhuǎn)歸單因素分析

療程結(jié)束時共49例患者治療成功(治愈35例，完成療程14例)，耐多藥肺結(jié)核患者、性別、年齡、合并糖尿病情況的不同，耐多藥肺結(jié)核治療成功率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組治療成功率為70.45%，顯著高于對照組的42.86%(OR=3.179，95%CI=1.305～7.746)，另外復(fù)發(fā)情況、病灶范圍、治療中影像學(xué)好轉(zhuǎn)、治療3個月痰菌轉(zhuǎn)陰、不良反應(yīng)所致永久性更改方案情況的不同患者治療成功率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表3)。

表3 耐多藥肺結(jié)核治療轉(zhuǎn)歸單因素分析[n(%)]

四、多因素分析

將單因素分析中具顯著性差異的因素，以似然比前進(jìn)法篩選變量，行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯多因素分析結(jié)果顯示使用草分枝桿菌輔助治療、治療中影像學(xué)好轉(zhuǎn)及治療3個月痰菌轉(zhuǎn)陰者治療成功率更高，復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)所致永久性更改方案者治療成功率較低(P<0.05)(見表4)。

討 論

肺結(jié)核為臨床上最常見的結(jié)核病類型，早發(fā)現(xiàn)、早治療，可有效提高控制率，但臨床實(shí)踐中出現(xiàn)的耐多藥肺結(jié)核導(dǎo)致該病的徹底治愈難度明顯上升。隨著國內(nèi)結(jié)核病防控規(guī)劃工作的不斷深入，耐多藥肺結(jié)核已成為目前結(jié)核病防治的重點(diǎn)工作之一，其治療方面的研究為目前臨床研究的熱點(diǎn)[10-12]。草分枝桿菌為臨床常用的免疫增強(qiáng)劑，其主要成分為滅活草分枝桿菌，研究顯示：該藥物可通過其同結(jié)核生物的親緣關(guān)系而經(jīng)特殊的物質(zhì)交換，達(dá)到介入人體免疫調(diào)節(jié)，提高機(jī)體免疫力的作用[13]。目前關(guān)于草分枝桿菌輔助治療耐多藥肺結(jié)核患者臨床療效方面的研究雖有報道[14-15]，但多為單因素分析，此類患者的治療成功受患者病情、合并癥、不良反應(yīng)等多方面復(fù)雜因素的綜合影響，僅采用χ2檢驗(yàn)等單因素分析所得到的的結(jié)論科學(xué)性受到質(zhì)疑，因此本研究采用多因素Logistic回歸分析模型，對耐多藥肺結(jié)核治療轉(zhuǎn)歸行多因素分析，以綜合考慮各因素的影響，以期為該療法的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

研究顯示CD4+及CD8+淋巴細(xì)胞在抗結(jié)核保護(hù)作用中均發(fā)揮著重要的作用，特別是耐多藥肺結(jié)核患者因體內(nèi)大量的結(jié)核菌負(fù)荷致T淋巴細(xì)胞刺激轉(zhuǎn)化作用下降，使患者CD4+水平明顯下降，CD8+則顯著上升，導(dǎo)致患者細(xì)胞免疫功能低下而致患者病情遷延難愈[16]。IgG、IgM為免疫球蛋白的主要類型，參與介導(dǎo)機(jī)體體液免疫，本研究結(jié)果顯示觀察組免疫功能指標(biāo)改善情況優(yōu)于對照組，與相關(guān)研究結(jié)果相一致[17]，提示草分枝桿菌對耐多藥肺結(jié)核患者體液免疫及細(xì)胞免疫功能具有較好的調(diào)節(jié)作用。本研究所使用的草分枝桿菌F.U.36注射液含有大量的CPG寡聚脫氧核苷酸，CPG寡聚脫氧核苷酸為目前公認(rèn)效價最強(qiáng)的免疫佐劑之一，該注射液進(jìn)入機(jī)體后可有效刺激T淋巴細(xì)胞，釋放出促有絲分裂因子(MMF)、巨噬細(xì)胞移動抑制因子(MIF)、巨噬細(xì)胞活化因子(MAF)等淋巴因子，上述因子可誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生并向病灶部位聚集活化，以殺傷及吞噬病原菌，同時還可活化劑增加B淋巴細(xì)胞，進(jìn)一步使IgM、IgG等體液免疫指標(biāo)恢復(fù)正常。

目前對于草分枝桿菌輔助治療耐多藥肺結(jié)核患者治療轉(zhuǎn)歸的影響多以單因素分析為主，本研究采用單因素分析基礎(chǔ)上的多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：因素分析結(jié)果顯示使用草分枝桿菌輔助治療、治療中影像學(xué)好轉(zhuǎn)及治療3個月痰菌轉(zhuǎn)陰者治療成功率更高，復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)所致永久性更改方案者治療成功率較低(P<0.05)，可見除使用草酸桿菌輔助治療外，影像學(xué)好轉(zhuǎn)、3個月痰菌轉(zhuǎn)陰、復(fù)發(fā)及治療方案改變對耐多藥肺結(jié)核患者的治療轉(zhuǎn)歸同樣具有顯著的影響。影像學(xué)檢查病灶隨治療逐步吸收為耐多藥肺結(jié)核治療成功常用預(yù)測指標(biāo)，特別是在治療前3個月內(nèi)影像學(xué)好轉(zhuǎn)對于治療的成功極為有利。目前關(guān)于3個月痰菌轉(zhuǎn)陰率的結(jié)果不盡相同，多在70%～90%之間[18]，有研究者曾對菲律賓等5個國家耐多藥肺結(jié)核治療結(jié)局進(jìn)行多因素分析結(jié)果顯示3個月痰菌陽性為耐多藥結(jié)核病治療失敗的危險因素，本研究結(jié)果與上述結(jié)果一致[19]。復(fù)發(fā)則為治療成功的危險因素，同樣為耐多藥肺結(jié)核患者初治者因無結(jié)核治療史，雖感染耐多藥結(jié)核菌株，但其治療成功率仍明顯高于復(fù)發(fā)者，因此對于結(jié)核病患者的初次治療時應(yīng)強(qiáng)調(diào)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，早期發(fā)現(xiàn)耐多藥結(jié)核病，并及時選擇合適的治療方案可有效提高治療的成功率[20]。不良反應(yīng)所致永久性更改方案患者，病情多較為復(fù)雜及嚴(yán)重，因而此類患者臨床療效差也是必然的。

表4 耐多藥肺結(jié)核治療轉(zhuǎn)歸單因素分析

綜上所述，草分枝桿菌輔助治療可顯著提高耐多藥肺結(jié)核患者治療成功率，改善患者免疫功能且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，另外治療中影像學(xué)好轉(zhuǎn)及治療3個月痰菌轉(zhuǎn)陰為耐多藥肺結(jié)核治療成功的保護(hù)因素，復(fù)發(fā)、不良反應(yīng)所致永久性更改方案均對耐多藥肺結(jié)核的治療有明顯的影響，臨床上應(yīng)注意加以干預(yù)。