郭和芳 孫藝凝 徐永昊 黃勇波 劉曉青 黎毅敏 張海波

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Lung Disease COPD)是由于氣道和/或肺泡異常而導致存在持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限[1]，它在全球疾病負擔中排名第五[2]，在中國疾病負擔中排第三位[3]。慢性阻塞性肺疾病急性加重(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是指患者主訴癥狀突然變化超過日常變異范圍并需要改變治療方案，AECOPD會對患者的健康狀況產(chǎn)生嚴重的不良影響[1]，需要入住ICU的AECOPD患者的預后也是最差的。目前對入住ICU的AECOPD死亡相關因素的研究，由于受納入標準、研究設計、預測因子選擇、隨訪時間等因素的影響，結(jié)果不一致[4-7]，且目前并沒有中國大陸ICU內(nèi)AECOPD死亡相關因素的研究，本研究旨在篩選影響ICU內(nèi)AECOPD患者死亡的獨立危險因素，以利于臨床醫(yī)護對患者病情進行評估，并進行針對性的指導。

資料與方法

一、臨床資料

收集2016年1月—2019年5月因慢性阻塞性肺疾病急性加重入住廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院ICU的患者的人口學和臨床資料。根據(jù)患者從ICU轉(zhuǎn)出時是好轉(zhuǎn)還是死亡分為存活組和死亡組。

二、研究方法

收集患者的臨床資料(1)人口統(tǒng)計學相關資料：性別、年齡、BMI、吸煙史、入住ICU時間、機械通氣模式；(2)病情嚴重程度相關的兩個評分：急性生理與慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ( APACHEⅡ) 評分，格拉斯哥昏迷評分(GCS評分)；(3)實驗室檢查:白細胞計數(shù)( WBC) 、中性粒細胞比例，嗜中性粒細胞比例、中性粒細胞/淋巴細胞比例(N/L)、血清總蛋白、血清白蛋白、超敏CRP(hs-CRP)、肌鈣蛋白I、降鈣素原、乳酸、尿素氮、血肌酐、血B型鈉尿肽前體(Pro-BNP),(以上實驗室指標均選擇入ICU24h之內(nèi)的最重值)，插管前的動脈血PH值，PaCO2;(4)出ICU時的轉(zhuǎn)歸情況。

APACHEⅡ評分和GCS評分由主管醫(yī)生根據(jù)APACHEⅡ評分系統(tǒng)和GCS評分系統(tǒng)進行評定。

三、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 24.0軟件包進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布計量資料以(mean±SD) 表示，組間比較采用t檢驗，非正態(tài)分布資料以media(IQR)表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗; 多因素分析采用Logistic回歸模型；ROC曲線用于分析對患者死亡有預測價值的指標，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、患者生存情況分析

共納入170名AECOPD患者，其中從ICU轉(zhuǎn)出時存活130例，死亡40例，ICU內(nèi)AECOPD患者的病死率為23.5%(95%CI17.1%～30.0%)。

二、AECOPD存活組與死亡組各種變量的比較

1 兩組基本情況比較基本情況、入住ICU時間比較存活組與死亡組患者性別、年齡、入住ICU時間、BMI、有創(chuàng)機械通氣比例相比，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 AECOPD患者存活組與死亡組患者基本情況比較

2 兩組患者APACHEII評分和GCS評分比較

存活組與死亡組患者的APACHEII評分差異有統(tǒng)計學意義，死亡組的APACHEⅡ評分明顯高于存活組(P<0.001)，GCS評分兩組比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)(見表2)。

表2 AECOPD患者存活組與死亡組患者APACHEⅡ評分和GCS評分

3 兩組患者實驗室檢查指標比較

存活組與死亡組的中性粒細胞比例、肌鈣蛋白I、尿素氮差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。存活組與死亡組的降鈣素原、總蛋白、白蛋白、血B型鈉尿肽前體(pro-BNP)、乳酸水平比較差異有顯著統(tǒng)計學意義(P<0.01)。兩組患者的白細胞計數(shù)、血紅蛋白、中性粒細胞/淋巴細胞比例(N/L)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、血肌酐、插管前的動脈血PH值和動脈血PaCO2比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表3)。

表3 AECOPD患者存活組與死亡組患者實驗檢查指標比較

4 兩組患者在入住ICU期間并發(fā)癥與合并癥的比較

存活組與死亡組相比合并更多的膿毒癥休克，差異有統(tǒng)計意義(P<0.05)。在合并高血壓病，2型糖尿病，冠心病，肺炎，肺性腦病、肺源性心臟病、呼吸衰竭、腎功能衰竭差異沒有統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表4)。

表4 AECOPD患者存活組與死亡組并發(fā)癥與合并癥比較

三、Logistic回歸分析入ICU的AECOPD患者死亡的獨立危險因素

以死亡為因變量，以單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的指標：APACHEⅡ評分、乳酸、尿素氮、中性粒細胞比例、總蛋白、白蛋白、降鈣素原、pro-BNP、肌鈣蛋白I，合并膿毒癥休克(0無，1有)作為自變量，用向前逐步篩選變量法進行Logistic回歸分析，篩選出AECOPD死亡的獨立危險因素。結(jié)果表明，APACHEⅡ評分、合并膿毒癥休克是影響入住ICU的AECOPD患者死亡結(jié)局的獨立危險因素，OR值分別為1.13(95%CI1.052～1.214)、5.092(95%CI1.697～15.277)，血清總蛋白水平是死亡的保護因素，OR值為0.879(95%CI0.818～0.944)(P均<0.01)(見表5)。

表5 與入住ICU的AECOPD患者死亡相關的獨立危險因素

四、受試者操作特性曲線分析APACHEⅡ評分，血清總蛋白水平，是否合并膿毒癥休克對AECOPD患者死亡的預測價值

以患者的死亡為狀態(tài)變量，APACHEⅡ評分，血清總蛋白水平，是否合并膿毒癥休克為檢驗變量，通過ROC曲線分析，得到APACHEⅡ評分預測患者死亡的AUC為0.742(95%CI0.651～0.834；P<0.0001)，總蛋白預測患者死亡的AUC為0.706(95%CI0.616～0.795，P<0.0001)，合并膿毒癥休克預測患者死亡的AUC為0.637(95%CI0.529～0.744，P=0.009)。聯(lián)合APACHEⅡ評分, 總蛋白水平, 是否合并膿毒癥休克三個指標的模型顯示出對患者死亡有較高的預測價值，AUC為0.848(95%CI0.785～0.911；P<0.0001)(見圖1)。

圖1 ROC曲線分析APACHEⅡ評分，血清總蛋白水平，是否合并膿毒癥休克對AECOPD患者死亡的預測價值

討 論

COPD是一個異質(zhì)性很高的疾病，急性加重會對COPD患者的健康狀況產(chǎn)生嚴重的不良影響，增加患者的住院率和死亡率，影響患者的生存質(zhì)量。因為呼吸衰竭和合并其它嚴重疾病情況需要入住ICU的AECOPD患者的預后也是最差的，提前發(fā)現(xiàn)與預后相關的指標，有助于臨床醫(yī)師即使及時處理，改善患者的預后。

在本研究中，ICU內(nèi)AECOPD患者的死亡率為23.5%，在Singanayagam的一篇綜述中，統(tǒng)計了12篇關于ICU內(nèi)AECOPD患者病死率分析的研究結(jié)果，共包括2776例研究對象，得出ICU內(nèi)AECOPD患者的死亡率為29%[7]?？梢钥吹奖狙芯恐蠭CU內(nèi)的死亡率相對較低，可能是近年來由于醫(yī)學的進步，使得對AECOPD的診療和護理水平得到提高。此外，廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院ICU是以治療呼吸危重癥疾病為主要病種的一個綜合ICU，AECOPD死亡率低可能與醫(yī)護人員對于呼吸危重癥有較高的治療與護理水平有關。

APACHEⅡ評分(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation，急性生理與慢性健康評分)包括三部分，即急性生理評分、年齡評分及慢性健康評分。近幾年有許多研究都表明APACHEⅡ評分是預測AECOPD患者預后的重要因素。Ongel對入住ICU的AECOPD患者ICU內(nèi)病死率的分析顯示：合并癥(冠心病，心律不齊和高血壓病)，臨床變量(有創(chuàng)機械通氣支持，BMI <20 kg/m2，肺炎，慢性低氧血癥和高APACHEⅡ評分)可預測ICU死亡率[8]。一項調(diào)查了為期10年半的在澳大利亞ICU住院的COPD急性加重期患者的預后研究顯示顯示：患者的年齡，APACHEⅡ評分，ICU住院天數(shù)，需要有創(chuàng)機械通氣與AECOPD患者院內(nèi)死亡率顯著相關[9]。Gadre的研究同樣得出較高的APACHEⅡ評分與ICU內(nèi)AECOPD患者生存率低有關[10]。

低蛋白血癥的診斷標準為血中總蛋白低于60 g/L，常伴有血漿白蛋白的減少(<30 g/L)。本研究中可以看到生存組的血清總蛋白為59.75±7.04 g/L，血清白蛋白32.65±3.94 g/L。死亡組中血清總蛋白為54.18±7.45g/L，血清白蛋白28.96±5.36 g/L，表明入住ICU的AECOPD患者幾乎都存在低蛋白血癥的情況，并且死亡組入ICU第一天的血清總蛋白和白蛋白水平明顯低于生存組(P<0.000 5)。低白蛋白血癥并不是一個獨立的疾病，是各種原因?qū)е碌牡撈胶獾慕Y(jié)果，常見的原因為營養(yǎng)不良，丟失過多(腎病、燒傷等)，嚴重的創(chuàng)傷、感染，肝功能異常，消耗性疾病(惡性腫瘤、結(jié)核、糖尿病等)既往有許多研究表明低蛋白血癥是AECOPD患者預后的危險因素。Aksoy在一項納入2727例AECOPD的回顧性研究中表明白蛋白<2.5g/dL是AECOPD患者醫(yī)院內(nèi)死亡的獨立危險因素[11]。Wang Y的研究同樣表明低濃度血清蛋白水平是AECOPD患者預后不良的危險因素[12]。我國也有學者對入住呼吸內(nèi)科的426例AECOPD患者死亡率分析，得出前一年加重次數(shù)，血清尿素氮水平，動脈血PH值、低白蛋白水平是影響患者結(jié)局的相對獨立危險因素[13]。李碩對入住急診科的AECOPD的病死率進行研究，最后得出，入急診科24小時內(nèi)的APACHEⅡ評分，乳酸，清蛋白水平是影響急診AECOPD患者死亡率的獨立危險因素[14]。Khilnani的研究表明入ICU后24小時內(nèi)的APACHEⅡ評分和血清白蛋白水平是入ICU的患者死亡率的獨立預測因子[15]。這提示我們臨床工作中要重視患者的血清蛋白水平，對于存在低蛋白血癥的情況要給予積極的補充，對引起低蛋白血癥的原發(fā)病要給予積極的治療。

在本項研究中發(fā)現(xiàn)入住ICU時合并了膿毒癥休克是AECOPD患者死亡的獨立危險因素。膿毒癥即由于宿主對感染的反應失調(diào)所引起的危機生命的器官功能障礙，膿毒癥休克，指在膿毒癥基礎上，盡管給予充分的液體復蘇，仍需升壓藥維持平均動脈壓≥65 mmHg且血乳酸水平大于2 mmol/L[16]。膿毒癥與高死亡率相關，但是根據(jù)數(shù)據(jù)的收集方式，報道的發(fā)病率變化很大，在10%到52%之間[17]。膿毒癥時體內(nèi)的各種病理生理學改變(例如葡萄糖和電解質(zhì)紊亂，IgA產(chǎn)生障礙，黏膜屏障中分泌的抗菌肽丟失或內(nèi)源性阿片類物質(zhì)產(chǎn)生)會使人體內(nèi)的微生物生態(tài)系統(tǒng)發(fā)生改變以及對膿毒癥的治療措施(鎮(zhèn)靜劑，阿片類、兒茶酚胺類藥物的使用)，這些都與COPD急性加重發(fā)病機制有關[18]。一項調(diào)查了1998年-2010年臺灣地區(qū)8447例合并了膿毒癥的COPD和8447例不合并膿毒癥的COPD的對照研究中顯示：合并了膿毒癥的COPD病人結(jié)局更差，有更高的急性加重的風險和更高的死亡風險[19]。此外，有研究表明膿毒癥誘發(fā)的器官功能障礙，例如腎功能損害，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙和肌肉消瘦，也可能導致長期殘疾并增加COPD患者的死亡風險[20-22]。

與其它研究相比，本研究納入的病人是入住ICU的病情最危重的AECOPD病人，有創(chuàng)機械通氣率為97%?；颊叩哪挲g大，入住ICU時間長，這些可能是本研究與其它研究得出的結(jié)果不一樣的原因。本項研究也有不足之處：首先，本研究中AECOPD診斷是依據(jù)臨床主管醫(yī)師和有資質(zhì)的醫(yī)師共同決定，只有一小部分的病人可以提供穩(wěn)定期的肺功能的檢查。這也反應了我們國家的COPD患者的診斷存在的問題；其次，本研究是一項回顧性的單中心研究，樣本量較小，研究指標有限，這要求今后研究需擴大樣本量并繼續(xù)篩選有預測價值的臨床變量；此外本研究并沒有分析患者平時的病情對ICU內(nèi)AECOPD死亡率的影響，需要今后在工作中更詳細的收集患者的吸煙史、穩(wěn)定期的治療措施、前一年急性加重次數(shù)等情況綜合分析。綜上所述：本研究結(jié)果表明ICU內(nèi)AECOPD患者APACHEⅡ評分，血清總蛋白水平，是否合并膿毒癥休克是患者預后的主要預測指標，臨床醫(yī)師需根據(jù)以上指標評估患者病情并予及時處理。